由于多數(shù)病例不可預(yù)測、具有異質(zhì)性，因此無論從診斷和治療方面而言，藥物性肝損傷（Drug-inducedliverinjury，DILI）都是肝病領(lǐng)域中一個具有挑戰(zhàn)性的疾病之一。目前已有上百種藥物、營養(yǎng)補(bǔ)充劑和草藥被證實(shí)可導(dǎo)致肝損傷。DILI作為藥物安全性問題的重要組成部分，已成為過去50年藥物撤市的最常見原因，因此，藥物的肝臟毒性正日益受到醫(yī)學(xué)界、社會公眾和藥監(jiān)部門的廣泛關(guān)注和重視。
 

    全球性的DILINetwork在逐步形成

    建立于2003年全球最早的US-DILIN今年再獲美國**衛(wèi)生研究院（NIH）資助。10年間，US-DILIN針對DILI開展了大量的工作，如對DILI患者進(jìn)行注冊登記、保存血清/組織學(xué)樣本、開展相應(yīng)研究等。

    近年，來自US-DILIN注冊登記的數(shù)據(jù)顯示，中草藥和保健品導(dǎo)致肝損傷的比例在不斷增長，這一信號提示我們應(yīng)更關(guān)注此問題，并開展針對性研究。歐洲多個國家組成的DILINetwork已建立，并已經(jīng)與US-DILIN開始了實(shí)質(zhì)性的合作。目前歐洲和美國DILINetwork已采集了針對不同藥物引起肝損傷患者的生物樣本超過1000份，相應(yīng)的研究也已啟動，并取得一定進(jìn)展。西班牙-拉丁美洲D(zhuǎn)ILINetwork（SLATINDILI）也于2012年建立。

    我國的DILINetwork在2012年與US-DILIN簽訂了戰(zhàn)略合作框架協(xié)議，在本次大會上由美國藥物性肝損傷研究網(wǎng)絡(luò)（US-DILIN）主席，來自北卡羅來納大學(xué)的保羅·沃特金斯（PaulWatkins）教授作了專門的介紹。能成為全球DILINetwork的一部分，在國際規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)下共同開展相應(yīng)研究，對中國而言是很好的契機(jī)。

    縱觀國際，全球性的DILINetwork正在逐步形成，這對開展DILI的研究，使我們更多了解其發(fā)病機(jī)制，找到預(yù)測其發(fā)生、進(jìn)展的生物標(biāo)志物，最終有效防控DILI具有重要意義。

    DILI相關(guān)的生物標(biāo)志物

    人群對同一種藥物的反應(yīng)并不一致，因此，尋找可早期預(yù)測DILI發(fā)生、進(jìn)展的生物標(biāo)志物，判斷不同人群對藥物是否耐受、適應(yīng)和易感，具有重要意義。

    近年研究發(fā)現(xiàn)了一些與DILI相關(guān)的人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因（表），如使用氟氯西林的患者HLAB*5701位點(diǎn)發(fā)生突變，則其發(fā)生DILI的風(fēng)險可提高80倍。因此，這些研究進(jìn)展對早期識別相關(guān)藥物可能的高危人群提供了重要依據(jù)。

    然而，歐美共同合作開展的783例涉及200種藥物的GWAS研究，在排除氟氯西林和阿莫西林/克拉維酸鉀（augmentin）的人群后，卻并未發(fā)現(xiàn)哪個基因位點(diǎn)與其他所有藥物引起的DILI相關(guān)，因此建議今后的GWAS研究應(yīng)針對每一種藥物單獨(dú)開展。

    盡管在DILI發(fā)生與基因的相關(guān)性方面取得一定進(jìn)展，但目前仍不清楚DILI發(fā)生中遺傳因素究竟占多大比重。除基因?qū)用嫱?，一些研究聚焦于探索與DILI發(fā)生機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物，并取得突破，一批潛在的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，如肝臟特異性較高的miR-122、反應(yīng)炎癥的標(biāo)志物HMGB1等。今年發(fā)表于《肝臟病學(xué)》（Hepatology）的一項(xiàng)研究顯示，與DILI發(fā)生機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物miR-122和HMGB1對早期、敏感地檢測對乙酰胺基酚導(dǎo)致的急性肝損傷有一定價值。

    這些生物標(biāo)志物是否對每種藥物都能很好地預(yù)測，以及是否能鑒別良性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高和潛在具有嚴(yán)重肝損傷進(jìn)展風(fēng)險的人群，是我們需要關(guān)注的問題。令人鼓舞的是，在針對其他藥物（如肝素和**）的相關(guān)研究中，miR-122和HMGB1也被發(fā)現(xiàn)具有潛在價值。所以，在DILI領(lǐng)域，一些新的潛在生物標(biāo)志物正在被發(fā)現(xiàn)，但要真正用于臨床尚需更多高質(zhì)量研究的證實(shí)。

    近年強(qiáng)調(diào)了線粒體損傷和功能障礙在藥物直接毒性下導(dǎo)致DILI發(fā)生的重要作用。氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等造成肝細(xì)胞的炎癥、損傷、凋亡和壞死過程中，有很多復(fù)雜的因子參與其中，上述生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)僅是我們了解DILI發(fā)病機(jī)制的第一步。

    免疫損傷是DILI發(fā)生的另一重要途徑。目前認(rèn)為，在DILI發(fā)生過程中適應(yīng)性免疫攻擊可能是共同的最后事件，藥物可作為外來抗原，通過激活免疫系統(tǒng)后介導(dǎo)相應(yīng)損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。因此，今后會有更多的研究聚焦于DILI的免疫損傷途徑，并試圖發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的生物標(biāo)志物。

    DILI組織學(xué)特征及與臨床的關(guān)聯(lián)

    DILI臨床表型復(fù)雜，可表現(xiàn)為目前已知的所有肝損傷類型，因此，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，DILI的組織學(xué)特征對其診斷價值有限。

    最近，US-DILIN將249例疑似DILI患者的組織學(xué)切片在盲態(tài)下進(jìn)行系統(tǒng)評估，界定了18種DILI的組織學(xué)特點(diǎn)，同時，對收集的病例進(jìn)行臨床分型。研究分析了不同病理表現(xiàn)在不同臨床表型中出現(xiàn)的頻率，并探討了臨床表型、生化指標(biāo)和組織學(xué)特征間的關(guān)聯(lián)。

    結(jié)果表明，肝細(xì)胞損傷性DILI的主要組織學(xué)特征包括嚴(yán)重的炎癥、細(xì)胞壞死和凋亡，肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂多見等；而膽汁淤積性DILI的主要組織學(xué)特征包括膽栓和膽道缺失。

    臨床結(jié)局相關(guān)性分析表明，與嚴(yán)重致死性DILI可能相關(guān)的病理學(xué)特征為嚴(yán)重的肝細(xì)胞壞死、纖維化、小泡性脂肪變和膽小管反應(yīng)性增生；與輕微肝損傷可能相關(guān)的病理學(xué)特征為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和肉芽組織。

    這項(xiàng)研究為今后研究組織學(xué)改變與DILI的診斷及臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)奠定了基礎(chǔ)，具有重要意義。

    LiverTox網(wǎng)站的建立

    美國國家糖尿病、消化和腎病研究所（NIDDK）的肝病研究院與美國國家醫(yī)學(xué)圖書館（NLM）合作創(chuàng)立的LiverTox網(wǎng)站（www.livertox.nih.gov）于2012年10月1日正式發(fā)布，發(fā)布時網(wǎng)站提供了650種可引起DILI的藥物信息，對每種藥物誘發(fā)肝損傷的臨床特征進(jìn)行了全面總結(jié)，并附有詳細(xì)注釋的參考文獻(xiàn)。LiverTox未來會繼續(xù)增加新發(fā)生的DILI記錄。

    LiverTox是一個多層次信息互動式網(wǎng)站，包括3部分：①DILI介紹和背景資料，包括DILI問題的概述和詳細(xì)討論，如發(fā)生頻率、主要病因、流行病學(xué)、自然史和診治；②每種藥物肝毒性的單獨(dú)記錄，包括約650種不同藥物、營養(yǎng)補(bǔ)充劑和草藥導(dǎo)致DILI的記錄，特定藥物通過化學(xué)名和商品名可檢索到；③案例提交和評估的互動版塊，允許醫(yī)生提交病例報告或?qū)W(wǎng)站提供建議和評論。

    LiverTox網(wǎng)站免費(fèi)對醫(yī)生、研究人員和公眾開放，可為專業(yè)和非專業(yè)人士提供大量信息，對提高公眾對DILI的認(rèn)知，以及對專業(yè)人士應(yīng)用此平臺開展相應(yīng)研究都具有重要意義，這是美國促進(jìn)DILI基礎(chǔ)和臨床研究長期計(jì)劃的重要部分。

    盡管目前關(guān)于DILI的研究取得了一定進(jìn)展，但離真正轉(zhuǎn)化為通過生物標(biāo)志物在特定人群中早期鑒別DILI易感者、適應(yīng)者或耐受者，并采取有效防控手段，還有很長的路要走，我們?nèi)沃囟肋h(yuǎn)。

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