一、INR控制不佳致卒中風(fēng)險升高

    對于心房顫動患者，現(xiàn)在臨床上面臨的選擇是抗凝還是左心耳封堵術(shù)。無論是傳統(tǒng)抗凝藥還是新型抗凝藥都存在一定的局限性。首先看華法林INR達(dá)標(biāo)率控制在2.0~3.0之間，達(dá)標(biāo)率達(dá)到70%~100%.反之，如果不抗凝或者達(dá)標(biāo)率低的話，那么生存率也顯著下降。所以，抗凝治療首先抗凝強(qiáng)度的控制非常重要。在國際上，抗凝50%都是達(dá)標(biāo)的。在臨床中，有一半的病人很難穩(wěn)定地維持在達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，不管任何年齡段，只要達(dá)到5年，停藥率非常高。大約60%的患者不能繼續(xù)堅(jiān)持服用華法林。

    二、新型抗凝藥物

    目前新型抗凝藥出現(xiàn)的越來越多。在2009年歐洲心臟病學(xué)會年會上，首次公布迄今為止最大型的房顫轉(zhuǎn)歸臨床試驗(yàn)RE-LY（新型凝血酶直接抑制劑達(dá)比加群酯長期抗凝治療的隨機(jī)評價）研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯（150mg bid）在同時減少缺血性卒中和出血性卒中方面優(yōu)于華法林，研究還顯示了與控制良好的華法林治療相比，達(dá)比加群酯在減少致命性出血事件以及顱內(nèi)出血事件方面具有顯著優(yōu)勢。利伐沙班在治療期間，栓塞減少21%,阿哌沙班減少栓塞21%.最重要的是出血，AVERROES研究是一項(xiàng)雙盲研究，5599名中風(fēng)高危且不適合維生素K拮抗劑患者隨機(jī)分入阿哌沙班（5 mg bid）或阿司匹林（81~324 mg/d）組，明確阿哌沙班是否優(yōu)于阿司匹林。平均隨訪1.1年。主要研究終點(diǎn)為中風(fēng)或全身栓塞事件。死亡率在阿哌沙班和阿司匹林組分別為3.5%/年和4.4%/年（HR 0.79,95% CI 0.62-1.02,P=0.07）。主要出血事件在阿哌沙班組和阿司匹林組分別為44個（1.4%/年）和39個（1.2%/年）（HR1.13,95% CI 0.74-1.75,P=0.57）；11名阿哌沙班和13名阿司匹林組患者發(fā)生了顱內(nèi)出血事件。心血管疾病導(dǎo)致首次住院的危險性在阿哌沙班組明顯降低（12.6%/年vs15.9%/年，P<0.001），與阿司匹林組比較。亞組分析得出類似結(jié)果。AVERROES研究顯示，對于不適合維生素K拮抗劑治療的房顫患者，與阿司匹林相比，阿哌沙班降低卒中或全身性栓塞的風(fēng)險大于50%,同時并不增加大出血的發(fā)生率。

    此外，阿哌沙班與阿司匹林相比，缺血性事件和大出血的復(fù)合終點(diǎn)、心血管原因住院、嚴(yán)重不良事件顯著減少和停藥率均明顯降低。阿哌沙班作為新型的口服抗凝制劑在減少血栓栓塞事件上毋庸置疑優(yōu)于阿司匹林，即使在過去曾經(jīng)應(yīng)用過華法林不能耐受或出血的患者中應(yīng)用阿哌沙班，與阿司匹林相比仍能明顯減少血栓栓塞事件，且不增加大出血發(fā)生率。為這些不愿或不適合服用華法林而又需要抗凝治療的患者提供了更好的選擇。以往的薈萃分析顯示，華法林與阿司匹林在房顫抗栓治療中相比療效更好，但出血增加。

    而AVERROES研究中阿哌沙班在療效更優(yōu)同時大出血的發(fā)生率與阿司匹林相當(dāng)?shù)那闆r下，證實(shí)了其具有非常好的安全性。房顫伴有栓塞危險因素的患者大多需要長期抗凝治療，需要抗凝藥物應(yīng)具有很好的耐受性，方便長期服用。阿司匹林廣泛應(yīng)用于冠心病患者的一級預(yù)防及二級預(yù)防，已經(jīng)被證實(shí)具有良好的耐受性。AVERROSE研究中阿哌沙班的停藥物比阿司匹林降低12%,且不良事件少。印證了阿哌沙班具有很好的耐受性，方便長期服用。AVERROES研究通過阿哌沙班與阿司匹林在房顫抗栓治療中的比較，證實(shí)了前者在有效性、安全性、耐受性方面的優(yōu)勢。為不適宜應(yīng)用華法林的患者提供更好的選擇。

    結(jié)合ARISTOTLE和AVERROES兩項(xiàng)研究來看，在有效性方面，與華法林相比阿哌沙班使卒中或體循環(huán)栓塞風(fēng)險顯著降低21%,與阿司匹林相比降低55%;

    在安全性方面，與華法林相比阿哌沙班使大出血風(fēng)險降低31%,和阿司匹林相當(dāng)；在耐受性方面，阿哌沙班組停藥率較華法林組降低27.5%,較阿司匹林組降低12%.此外，阿哌沙班較華法林降低死亡風(fēng)險11%,是至今唯一被研究證實(shí)不但卒中預(yù)防的效果優(yōu)于華法林，大出血的風(fēng)險顯著低于華法林，同時降低全因死亡率的新型口服抗凝血藥。最近有關(guān)新型口服抗凝血藥與華法林的多項(xiàng)大型多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，包括RE-LY研究和ROCKET-AF研究等，在卒中預(yù)防方面均顯示了與華法林相比有較大的優(yōu)勢。新型口服抗凝血藥因不需血藥監(jiān)測，服用方便，必將為房顫患者卒中預(yù)防提供更好的選擇，從而改善我國房顫抗凝治療的現(xiàn)狀。 總的來說，新型口服抗凝藥可減少出血性卒中達(dá)50%以上。在2012年歐洲房顫管理指南中，抗凝治療適應(yīng)癥進(jìn)一步擴(kuò)張。比起2006年的抗凝治療指南，房顫在歐洲的新房顫指南里，抗凝治療適應(yīng)癥擴(kuò)大了50%.抗血小板治療（如阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷或者當(dāng)患者無法耐受兩藥聯(lián)用而采取效果更差的阿司匹林單藥應(yīng)用）以預(yù)防卒中應(yīng)當(dāng)僅限用于拒絕服用任何形式的口服抗凝藥物的房顫患者。

    ESC2012年房顫管理指南關(guān)于NOAC更新內(nèi)容如下： 1. 患者具有OAC適應(yīng)癥，無法維持INR在2.0~3.0之間（因華法林副作用、不能或不愿意監(jiān)測INR）。（Ⅰ類適應(yīng)癥，證據(jù)水平B） 2. 建議患者服用OAC時，首選NOAC.（Ⅱa類適應(yīng)癥，證據(jù)水平B） 3. 達(dá)比加群多數(shù)患者150 mg bid;年齡大于80歲，服用相關(guān)藥物（如維拉帕米等），高出血風(fēng)險和中度腎功能受損110 mg bid（CrCL 30~49 ml/min）。（Ⅱa類適應(yīng)癥，證據(jù)水平C） 4. 利伐沙班常規(guī)20 mg qd,中度腎功能受損者15 mgbid.（Ⅱa類適應(yīng)癥，證據(jù)水平C） 5. 服用NOAC的患者每年需作至少一次腎功能檢查，腎功能障礙者，每年腎功能檢查2~3次。（Ⅱa類適應(yīng)癥，證據(jù)水平B） 6. 對于嚴(yán)重腎功能受損者，不推薦NOAC（CrCL