循證醫(yī)學發(fā)展的目的是使高質(zhì)量的研究成果轉化為臨床獲益。近年來，血脂領域不僅產(chǎn)生了豐碩的基礎醫(yī)學及臨床研究成果，在此基礎上制定的指南也已為成千上萬的患者帶來了益處。然而，在循證證據(jù)和指南的不斷發(fā)展過程中，隨之而來的思考甚至困惑從未停止過。在血脂領域同樣如此，盡管多年來動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）發(fā)病機制的膽固醇學說已深入人心，降低血中膽固醇水平特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平可帶來動脈粥樣硬化性心血管事件風險下降的核心理念無人質(zhì)疑，但面對不斷涌現(xiàn)的大量降脂治療臨床研究證據(jù)和紛雜的結果，以及依據(jù)證據(jù)制定指南推薦的變遷不斷引發(fā)熱議。一方面，對于新的證據(jù)和指南的更新，我們應怎樣解讀和分析，如何評價其臨床價值，如何將新指南的觀點和建議轉化成臨床實踐？另一方面，針對尚無確鑿證據(jù)甚至不可能獲得證據(jù)的問題，我們該怎樣正確認識？本文試圖就上述疑問做出思辨和探討。

    循證醫(yī)學的初衷和價值

    循證醫(yī)學第一次在醫(yī)學文獻中正式出現(xiàn)是在1992年《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA1992,268:420）的一篇文章――《循證醫(yī)學：醫(yī)學實踐教學的新模式》。從此，醫(yī)學研究進入了一個新的發(fā)展階段。有學者指出，循證醫(yī)學是有意識地、明確地、審慎地利用現(xiàn)有最好的研究證據(jù)制定關于患者個體的診治方案。實施循證醫(yī)學意味著醫(yī)生要參考最好的研究證據(jù)、臨床經(jīng)驗和患者的意見進行臨床決策（BMJ1996,312:71-72）。循證醫(yī)學的初衷和價值體現(xiàn)在兩個層面，一是在人群角度，為指南、政策等的制定提供參考依據(jù)；二是在針對個體化的患者時，為醫(yī)生的決策提供參考。

    循證醫(yī)學理念解決了指南制定的方法學問題，即客觀制定治療策略，確保治療的獲益不會因醫(yī)生的水平不同而改變。在循證醫(yī)學時代，指南的制定過程就是基于循證醫(yī)學的方法將證據(jù)進行剖析和總結，進而得出關鍵問題的答案，并給出建議。

    循證醫(yī)學及循證指南能否最終轉化為臨床實踐的益處？美國心臟學會（AHA）/美國卒中學會（ASA）實施的跟著指南走（get with the guideline,GWTG）項目給我們提供了范例。該項目旨在縮短臨床實踐與指南差距，給予冠心病和卒中患者恰當?shù)闹委?。?003年實施該項目以來，大量發(fā)表的研究顯示該項目的實施顯著提高了醫(yī)療質(zhì)量的關鍵指標，改善了患者的臨床轉歸。這一成績很大程度上要歸功于循證醫(yī)學的理念，也充分證實了循證醫(yī)學對推動整體人群的健康水平所起到的巨大作用。

    辯證看待循證證據(jù)

    循證醫(yī)學的價值毋庸置疑，但對于循證證據(jù)也應辯證看待。

    在血脂領域，早期的4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS等他汀里程碑研究奠定了降低LDL-C獲益的基石，CTT薈萃分析納入21項他汀相關臨床試驗，結果證實患者心血管疾病的獲益與LDL-C降幅相關，LDL-C每降低1.0mmol/L,心血管事件風險每年平均減少1/5.確鑿的證據(jù)使降低膽固醇、減少患者心血管事件成為一直以來相關指南的核心。無論在解讀循證證據(jù)時，還是在臨床實踐中這一理念都應牢記。

    基于上述理念，在對循證指南進行辯證解析時，有些疑問將迎刃而解。

    我們知道，高質(zhì)量隨機對照臨床試驗（RCT）以及對高質(zhì)量RCT的薈萃分析通常是作為最高等級的證據(jù)。在血脂領域，豐富的RCT為指南的制定提供了有參考價值的高等級證據(jù)。但值得注意的是，這些RCT大多是對某一特定患者人群施加特定的干預措施，往往不能回答所有臨床中遇到的問題。相反地，目前臨床上有些廣泛應用的治療方案往往也不能對號入座地找到RCT證據(jù)。例如，阿托伐他汀20mg是臨床上廣泛應用的他汀治療方案，而事實上在2013年美國心臟學會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）發(fā)布的膽固醇指南中，納入的高質(zhì)量他汀研究并未包括專門來自阿托伐他汀20mg的臨床試驗證據(jù)，但該指南仍將阿托伐他汀20mg作為中等強度他汀的推薦之一。這一推薦是否違背了循證醫(yī)學原則？答案當然是否定的。基于膽固醇理論，阿托伐他汀20mg降低一定幅度的LDL-C能夠帶來相應幅度的動脈粥樣硬化事件的減少。此外，該指南基于高質(zhì)量RCT――JUPITER研究證據(jù)對瑞舒伐他汀進行了推薦，然而JUPITER研究納入的人群與指南推薦的人群并不完全一致。這是否也有悖于循證醫(yī)學原則？答案也是否定的，道理同上所述，瑞舒伐他汀降低一定幅度的LDL-C,相信也能夠帶來心血管事件風險的下降。

    因此，對于循證醫(yī)學的理解不能教條，在膽固醇學說的指導下，一些治療方案的應用和推薦不能僅看臨床證據(jù)和確鑿的陽性結果。并且，在當前我們已擁有很多降脂治療的有效手段尤其是他汀類藥物的情況下，基于倫理學原則，一些治療方案也不可能再進行以安慰劑為對照的RCT來證實其絕對益處。沒有確鑿證據(jù)并不能否定一些治療的實際價值。

    對證據(jù)的參考應結合臨床實踐

    同樣，在將指南的推薦和循證證據(jù)轉化為臨床實踐時，也不應僅僅以試驗的陽性或陰性論輸贏。不可否認，那些得出陽性結果的研究（如4S、HPS、LIPID、MIRACL、C**S、PROVE-IT、SPARCL、JUPITER等）極大豐富了膽固醇學說的理念，而那些沒有顯著統(tǒng)計學差異的研究（如A-Z、IDEAL、SEARCH等）也同樣具有其價值，同樣對血脂領域的進展具有推動作用，對臨床實踐具有重要提示意義。

    陽性證據(jù)無疑非常有說服力，如果某個特定的干預在某個特定人群中得出陽性研究結果，其所研究的科學問題的答案以及臨床價值就會被充分證實。然而，結果為陰性的研究同樣值得從多方面進行深入解讀，如這項研究回答了什么科學問題，研究的人群是否合適，試驗設計是否恰當，試驗執(zhí)行情況如何，結論和討論是否恰如其分？將其與類似研究在一起進行比較分析，也能夠得出更深刻的洞見。

    以慢性腎臟疾病（CKD）患者的調(diào)脂治療研究為例，4D研究[N Engl JMed2005,353（3）：238-48]、AURORA研究[N Engl J Med2009,360（14）：1395-407]未獲得具有顯著統(tǒng)計學意義的結果，而SHARP研究則證實，辛伐他汀20mg/d聯(lián)合依折麥布10mg/d可較安慰劑顯著降低主要動脈粥樣硬化事件相對風險（P=0.002），使CKD患者顯著獲益（表）。因而，在臨床實踐中，CKD患者是否應進行降脂治療？應具體分析。

    未來，血脂領域還將有越來越多的證據(jù)產(chǎn)生，尤其是非他汀類藥物臨床獲益方面的研究。AIM-HIGH研究和HPS-2研究令人失望的結果，直接導致治療劑量煙酸的使用被極大限制，甚至在歐洲的退市。然而，如果將AIM-HIGH研究人群進行細分會發(fā)現(xiàn)，在最高甘油三酯水平（≥198mg/dl）和最低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平（<33mg/dl）的患者中，緩釋煙酸顯示了獲益的趨勢（危險比：0.74,P=0.073）[J Am Coll Cardiol2013,62（17）：1580-4].如何辯證看待這些研究，洞見其內(nèi)在價值也是我們作出努力的方向。

    在2014年11月16——19日召開的AHA科學年會上，發(fā)布了陽性結果的IMPROVE-IT研究引起極大關注。該研究顯示，既往發(fā)生急性冠脈綜合征的患者在辛伐他汀40mg/d治療基礎上加用依折麥布可顯著減少主要心血管事件（P=0.016）。此研究中辛伐他汀組LDL-C水平降至70mg/dl,辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組的LDL-C水平降至53mg/dl.此結果不僅再次驗證了膽固醇理論“更低一些更好（Even lower is Even better）”;也明確了依折麥布作為非他汀類藥物能夠帶來確鑿的心血管益處。而如何將這項研究的結果從循證醫(yī)學原則出發(fā)進行解讀，如何將解讀的信息應用于臨床實踐是今后我們應認真思考的重要問題。

    [小 結]

    循證醫(yī)學推動了現(xiàn)代醫(yī)學的進步，但對于循證醫(yī)學證據(jù)和指南的推薦也應辯證看待。臨床試驗陰性結果或陽性結果都是對治療策略的探索，而對臨床證據(jù)的參考應結合臨床實踐。在血脂研究領域，患者獲益的根本是基于膽固醇學說，降低LDL-C減少ASCVD事件，這也是國內(nèi)外指南推薦的核心。