作者：Anthony Carnicelli, MD
    引 言

    心臟瓣膜病（VHD）是導(dǎo)致心臟病發(fā)病與死亡的一種常見原因。目前的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)VHD的總患病率估計(jì)為2.5%,在超過75歲的人口中估計(jì)患病率高達(dá)13.3%.

    VHD常見的治療方法為使用機(jī)械瓣或人工生物瓣進(jìn)行手術(shù)修復(fù)，該方法術(shù)后療效一直都在穩(wěn)步提高。觀察性數(shù)據(jù)顯示，使用生物瓣的手術(shù)數(shù)量在穩(wěn)步增加，而使用機(jī)械瓣相應(yīng)減少。這或許是因?yàn)樯镅b置技術(shù)一直在進(jìn)步，而且老年人做瓣膜置換的手術(shù)率提高了，而給老年人做手術(shù)時(shí)，醫(yī)生更傾向于使用生物瓣。

    血栓形成、栓塞并發(fā)癥、凝血相關(guān)的出血是目前VDH術(shù)后造成發(fā)病和死亡最普遍的因素。無(wú)論是使用機(jī)械瓣或是生物瓣，在術(shù)后三個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓形成并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)最大，而使用機(jī)械瓣的患者，該風(fēng)險(xiǎn)會(huì)伴隨終生。此外，VHD患者（尤其是涉及二尖瓣的）常發(fā)生心律不齊，即房顫，因此大部分患者需終身接受抗凝治療。所以，使用適合的抗凝技術(shù)，將術(shù)后血栓生成并發(fā)癥發(fā)生率降到最低，將出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)保持在可接受范圍，就尤為重要了。

    機(jī)械瓣膜置換

    美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）就在使用機(jī)械瓣裝置進(jìn)行瓣膜修復(fù)后該如何抗凝提出了建議（見表1、表2），這些建議幾乎相同。兩個(gè)指南提出的治療主體方案都是長(zhǎng)時(shí)間使用維生素K拮抗劑（VKA）。VKA用于機(jī)械瓣膜置換患者的獲益是顯著的。1994年曾有過薈萃分析，與不抗栓相比，VKA治療結(jié)果顯示出具顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的全身性血栓形成率下降（每年每百個(gè)病人中出現(xiàn)4.0例降至1.0例）、總血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)下降（每年每百個(gè)病人中出現(xiàn)8.6例降至1.8例）和瓣膜血栓形成風(fēng)險(xiǎn)下降（每年每百個(gè)病人中出現(xiàn)1.8例降低至0.2例）。VKA治療在全身性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)（每年每百個(gè)病人中出現(xiàn)1.8;95%CI 1.7-1.9例與每年每百個(gè)病人中出現(xiàn)7.5;95%CI 5.9-9.4例）和瓣膜血栓形成風(fēng)險(xiǎn)（每年每百個(gè)病人中出現(xiàn)0.2; 95% CI 0.2-0.2例與每年每百個(gè)病人中出現(xiàn)1.0; 95%CI 0.4-1.7例）方面也優(yōu)于單獨(dú)給予阿司匹林。進(jìn)行機(jī)械瓣膜治療并接受VKA治療的患者出現(xiàn)大出血的風(fēng)險(xiǎn)在每年每百個(gè)病人中出現(xiàn)1.2 - 2.6例。   

    后續(xù)研究顯示，對(duì)使用機(jī)械瓣的患者，VKA+阿司匹林組的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及死亡率比單獨(dú)VKA治療更低（VKA+阿司匹林組全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)降低了65%）。因此，最新的ACC/AHA和ACCP指南，均推薦所有使用機(jī)械瓣的患者服用阿司匹林50-75mg/日，但同時(shí)必須要考慮到患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

    研究者們?cè)鴩L試為使用機(jī)械瓣的患者提供更多抗凝選擇，但并未成功。達(dá)比加群與華法林對(duì)使用機(jī)械瓣患者的比較試驗(yàn)（RE-ALIGN）中，研究者將接受主動(dòng)脈瓣或二尖瓣置換、術(shù)后少于7天或≥3個(gè)月的患者隨機(jī)分組，分別服用根據(jù)腎功能確定給藥量的達(dá)比加群（肌酐清除率<70 mL/min:150mg bid;肌酐清除率70-109 mL/min:220mg bid;肌酐清除率≥100 mL/min:300mg bid）或華法林（INR范圍2.0-3.0或2.5-3.5,根據(jù)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)確定）。試驗(yàn)由于達(dá)比加群組患者血栓栓塞生成事件（HR 1.94; 95%CI, 0.64-5.86; P=0.24）和出血事件過多（HR 2.45; 95%CI 1.23-4.86; P=0.01）而提前終止。

    因此，ACCP推薦接受機(jī)械主動(dòng)脈瓣患者進(jìn)行目標(biāo)INR為2.5（范圍在2.0-3.0間）的VKA治療、接受機(jī)械二尖瓣患者進(jìn)行目標(biāo)INR為3.0（范圍在2.5-3.5間）的VKA治療（見表1）。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，ACCP推薦加用抗血小板藥物，如低劑量阿司匹林（50-100 mg/日）。

    ACC/AHA心臟瓣膜病患者治療指南推薦使用機(jī)械主動(dòng)脈瓣且無(wú)額外危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行目標(biāo)INR為2.5的VKA治療（見表2）。額外危險(xiǎn)因素定義為房顫、既往血栓栓塞、左心室功能紊亂易凝血狀態(tài)。對(duì)于使用機(jī)械二尖瓣、老一代機(jī)械主動(dòng)脈瓣，或使用任何一種機(jī)械主動(dòng)脈瓣且具有額外危險(xiǎn)因素的患者，推薦目標(biāo)INR為3.0的VKA治療。推薦所有使用機(jī)械瓣膜的患者除華法林外，再加用抗血小板治療（阿司匹林75-100 mg/日）。

    人工生物瓣置換術(shù)

    接受人工生物瓣置換術(shù)后，最理想的抗栓治療和治療時(shí)長(zhǎng)尚不明確。有研究表明，生物瓣會(huì)增加患者術(shù)后頭三個(gè)月的血栓并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但和機(jī)械瓣比起來這種風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)有所降低了。據(jù)報(bào)道，采用人造生物裝置進(jìn)行瓣膜修復(fù)后，血栓性卒中發(fā)病率大約為每年0.2%-3.3%,但是在二尖瓣進(jìn)行瓣膜置換術(shù)后，比起主動(dòng)脈瓣置換，這一發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率會(huì)有不成比例的升高。對(duì)于竇性心律正常的患者，卒中的發(fā)病率更低（每年0.2%-0.7%）。研究人員提出了這樣一種理論：植入人造生物瓣后，早期容易形成血栓，主要是因?yàn)樾g(shù)后早期縫合部位尚未完全內(nèi)皮化。因此，現(xiàn)在普遍認(rèn)為在接受了人造生物瓣置換術(shù)后短期內(nèi)，至少應(yīng)當(dāng)輔以一定程度的抗血栓和（或）抗血小板治療。

    有些研究提出了這樣的疑問：人造生物瓣置換術(shù)后，是否還需要傳統(tǒng)VKA抗凝治療？Sundt等在2005年回顧性研究中，對(duì)比了1151名患者在人造生物瓣置換術(shù)后接受華法林抗凝和不接受華法林抗凝（***于阿司匹林）的效果，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后局部缺血性腦血管疾病的發(fā)病率上，兩組并無(wú)差異。同時(shí)，兩組在術(shù)后出血并發(fā)癥上也沒有顯著差異。與之類似的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì)比了4075名患者接受華法林與不接受華法林治療的效果（***于阿司匹林療法）；結(jié)果表明，不接受華法林治療的患者組術(shù)后卒中、血栓事件和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高，術(shù)后30-89天和術(shù)后90-179天兩組均是如此。術(shù)后30-89天患者若不連續(xù)接受華法林治療，出血發(fā)生率會(huì)顯著升高（校正后的發(fā)病率為[AIRR]2.32;95%CI 1.28-4.22），據(jù)此，作者認(rèn)為造成這一現(xiàn)象的原因在于：不連續(xù)接受華法林治療的患者中包括了出血并隨后停止華法林治療的患者。正如我們所預(yù)料，接受不連續(xù)華法林治療的患者在365天后出血率有所降低（第365-729天接受不連續(xù)治療的患者 AIRR 0.40;95% CI 0.22-0.73）。基于以上這些不一致的數(shù)據(jù)，醫(yī)生們也無(wú)法在人造生物瓣置換術(shù)后VKA抗凝治療的作用上達(dá)成一致。

    另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì)比了65歲以上患者單獨(dú)接受阿司匹林治療和接受阿司匹林+華法林治療的效果，共入組患者數(shù)超過25000人。阿司匹林+華法林治療組比阿司匹林組調(diào)整后的死亡率（RR 0.80;95%CI 0.66-0.96）和栓塞發(fā)生率（RR 2.8;95%CI 2.18-3.6）均顯著降低。值得注意的是，為應(yīng)對(duì)死亡率與血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)而進(jìn)行的華法林、阿司匹林治療人數(shù)分別為153和212,在這之中有55人受到出血風(fēng)險(xiǎn)的威脅。這些患者中發(fā)生出血后大多數(shù)都需要重新收住院，這一結(jié)果也與收住院后隨之兩周內(nèi)的3.5%絕對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定聯(lián)系。

    Brennan等人發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)接受阿司匹林治療和單獨(dú)接受華法林治療相比，在死亡風(fēng)險(xiǎn)和栓塞發(fā)生率上并無(wú)顯著差異。但有趣的是，單獨(dú)接受華法林治療的患者與單獨(dú)接受阿司匹林治療的患者相比，并未發(fā)現(xiàn)額外的出血風(fēng)險(xiǎn)。

    ACCP（見表3）和ACC/AHA（見表4）指南對(duì)于人造生物瓣置換術(shù)后抗栓治療的推薦上多少有些不一致。ACCP現(xiàn)在推薦的是對(duì)于術(shù)后頭三個(gè)月的患者給予VKA治療，目標(biāo)INR為2.5（范圍 2.0-3.0）。對(duì)于采用接受生物主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的患者，ACCP建議在術(shù)后的頭三個(gè)月給予阿司匹林（50-100mg/日）而非VKA;因?yàn)檫@些患者并沒發(fā)現(xiàn)其他的抗凝治療指征（如心房節(jié)律異常、血栓栓塞病史等）。如果患者依然未出現(xiàn)確鑿的抗凝治療指征，ACCP建議在術(shù)后頭三個(gè)月過后依然采取連續(xù)的阿司匹林治療而不是VKA.

    2014年的ACC/AHA指南中并沒有支持人造生物瓣置換術(shù)患者術(shù)后接受VKA治療的I級(jí)推薦；但對(duì)二尖瓣生物瓣置換術(shù)患者術(shù)后頭三個(gè)月接受VKA治療給出了IIA級(jí)推薦，對(duì)于主動(dòng)脈生物瓣置換術(shù)患者術(shù)后頭三個(gè)月接受VKA治療給出了IIB級(jí)推薦。同時(shí)，不論患者是否接受抗凝治療，均推薦給予阿司匹林75-100mg/日。指南中就阿司匹林在該人群中應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)并未給出明確的推薦。

    ACC/AHA指南將抗栓治療策略的選擇主動(dòng)權(quán)交給了每一位醫(yī)生?？赡軙?huì)影響醫(yī)生決策的因素包括所在單位差異導(dǎo)致的決策結(jié)果、患者對(duì)于藥物治療的依從性、醫(yī)生可能存在的經(jīng)驗(yàn)主義、地域特點(diǎn)以及患者個(gè)人偏好等。阿司匹林使用時(shí)間與強(qiáng)度也同樣由每位醫(yī)生決定。在ACTION? Registry -GWTG?試驗(yàn)結(jié)果中，就沒有明確指出在人造生物瓣置換術(shù)后，患者該選用哪種術(shù)后抗栓藥物。這表明，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間術(shù)后治療方案的選擇存在相當(dāng)大的差異。一份旨在于評(píng)估人造生物瓣置換術(shù)后治療策略選擇差異性的問卷調(diào)查了13個(gè)國(guó)家49個(gè)不同醫(yī)療中心醫(yī)生的反饋。結(jié)果表明，43%的治療中心選擇VKA,33%選擇阿司匹林，20%選擇VKA和阿司匹林，4%的治療中心在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)不選擇任何治療策略?？顾ㄖ委熯x擇上的差異不僅存在于不同國(guó)家，在同一國(guó)家不同醫(yī)療中心也存在差異，更有一些情況下在同一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中不同的醫(yī)生也會(huì)選擇不同的術(shù)后治療策略。

    當(dāng)前，抗血栓治療有許多選擇，研究人員也尚未確定非VKA口服抗凝藥（新型口服抗凝藥，NOAC）在人造生物瓣置換術(shù)中的作用。直到今天，仍沒有大型的臨床隨機(jī)試驗(yàn)去解決這一問題。然而，大量的資料表明，在頭對(duì)頭試驗(yàn)中非VKA口服抗凝藥（NOACs）在治療非瓣膜性房顫方面，安全系數(shù)比華法林更高。值得注意的是，“使用阿哌沙班以減少房顫患者中風(fēng)和其他血栓事件”（ARISTOTLE）試驗(yàn)和“對(duì)心?；颊叻款?溶栓使用Xa因子下一代有效抗血凝48”（ENGAGE AF-TIMI 48）試驗(yàn)，均評(píng)估了已有人造生物瓣膜的患者在服用阿哌沙班和愛多沙班時(shí)的安全程度和效率水平。我們對(duì)這些試驗(yàn)的數(shù)據(jù)拭目以待。據(jù)此提出這樣一個(gè)相關(guān)的問題：那些接受了人造生物學(xué)瓣膜置換術(shù)的患者如果術(shù)后出現(xiàn)了早期竇性節(jié)律，用NOACs治療，是否安全并高效？旨在于研究NOACs的作用和價(jià)值的試驗(yàn)還需要幾年的時(shí)間才能完成，也因此，不久的將來我們?nèi)绾芜x擇最優(yōu)術(shù)后抗血栓治療方案，仍舊無(wú)法確定。

    編譯自：Anticoagulation for Valvular Heart Disease. Acc. May 18, 2015