肺炎支原體（ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，ＭＰ）可引起兒童上或下呼吸道感染，是社區(qū)獲得性肺炎的重要病原，目前報道顯示約２０％的兒童社區(qū)獲得性肺炎均由肺炎支原體所引起。肺炎支原體肺炎（ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＭＰＰ）易復(fù)發(fā)或遷延不愈，致難治性肺炎支原體肺炎（ｒｅｆｒａｃｔｏ－ｒｙｍｙｃｏｐｌａｓｍａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＲＭＰＰ），嚴(yán)重危害兒童健康，已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制及治療尚未完全明確，有許多方面需要進(jìn)一步探討。
 

１ＲＭＰＰ的發(fā)病機(jī)制
ＲＭＰＰ的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為可能與支原體耐藥、免疫學(xué)、混合感染等因素有關(guān)。
１１對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療ＭＰ感染的首選抗生素。但從２００１年日本首次分離出對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的ＭＰ之后，多個國家相繼分離出對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的ＭＰ菌株［４］。且ＭＰ的耐藥率逐年增長，日本的一項研究顯示２００２～２００６年ＭＰ的耐藥率從０％增至３０.６％，另有報道住院兒童ＭＰ耐藥率＞８０％。由耐藥ＭＰ感染引起的ＭＰＰ治療困難，極易發(fā)展為ＲＭＰＰ，故考慮ＲＭＰＰ與ＭＰ出現(xiàn)耐藥有關(guān)。目前認(rèn)為，引起ＭＰ耐藥的主要機(jī)制是大環(huán)內(nèi)酯類藥物作用靶位點(diǎn)的堿基突變，主要存在２０６３、２０６４、２０６７、２６１７位點(diǎn)突變。
１２免疫功能紊亂ＭＰ感染可引起機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功能紊亂。嚴(yán)永東發(fā)現(xiàn)，ＲＭＰＰ和普通ＭＰＰ患兒ＣＤ４＋及ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比值均低于正常對照組，ＣＤ８＋、ＣＤ１９＋及免疫球蛋白Ｇ、免疫球蛋白Ｍ水平高于正常對照組，ＲＭＰＰ組ＣＤ３＋、ＣＤ１６＋、ＣＤ５６＋明顯低于普通ＭＰＰ組和正常對照組，ＣＤ１９＋明顯高于普通ＭＰＰ組和正常對照組。
１３合并其他病原體感染由于ＭＰ可引起細(xì)胞毒性損傷，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致氣管黏膜損傷，易合并肺炎鏈球菌、巨細(xì)胞病毒、ＥＢ病毒（又稱人類皰疹病毒４型，ＥＢ是發(fā)現(xiàn)者ｅｐｓｔｅｉｎ和Ｂａｒｒ的簡寫，臨床上多直接稱為ＥＢ病毒或微小病毒感染）；同時ＭＰ感染可降低機(jī)體的抗感染能力，易導(dǎo)致條件致病菌感染，這也可能是引起“難治性”發(fā)病的機(jī)制之一。
１４黏液－纖毛系統(tǒng)損害及肺不張臨床治療中發(fā)現(xiàn)，ＲＭＰＰ患兒痰液黏稠，易出現(xiàn)肺不張；纖維支氣管鏡發(fā)現(xiàn)支氣管黏膜充血明顯、粗糙腫脹，管腔見大量黏液栓堵塞管口，且出現(xiàn)炎性狹窄甚至閉塞?？紤]為ＭＰ侵害呼吸道黏膜細(xì)胞致纖毛運(yùn)動功能障礙，腺體增生及支氣管上皮細(xì)胞脫落，形成黏液栓堵塞氣管，分泌物不能排除，導(dǎo)致肺不張，進(jìn)而使病情遷延不愈。

２支原體感染的概述和ＲＭＰＰ臨床表現(xiàn)支原體是迄今能在無生命培養(yǎng)液中生長繁殖的最小原核細(xì)胞微生物，已發(fā)現(xiàn)６０余種，對人類有致病作用的有３種：ＭＰ、人型支原體和解脲支原體。人類對支原體普遍易患，以學(xué)齡兒童多見，但嬰幼兒的病情常更為嚴(yán)重。ＭＰＰ起病大多緩慢，潛伏期２～３周，癥狀輕重不一，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、咽痛及刺激性咳嗽。咳嗽早期以干咳為主，陣發(fā)性、劇烈，后期有痰，肺部體征少，在整個病程中可無任何陽性體征，少數(shù)病例可有呼吸音減弱或干濕性?音。ＲＭＰＰ多表現(xiàn)為稽留熱，劇烈咳嗽，病情進(jìn)展迅速，常表現(xiàn)為肺部大片炎性浸潤，可累及單側(cè)或雙側(cè)肺葉，可出現(xiàn)肺不張及大量胸腔積液、肺膿腫等，以及肺外多器官系統(tǒng)功能損害。肺外損害可表現(xiàn)為腦炎、急性腎小球腎炎綜合征、心肌炎和心包炎、溶血性貧血、噬血細(xì)胞綜合征、類傳染性單核細(xì)胞增多癥、Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ（又稱口腔－黏膜－皮膚－眼綜合征或多形性滲出性紅斑）綜合征、非特異性肌痛、持續(xù)關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、腹痛、嘔吐、肝損害等多系統(tǒng)受累。

３ＲＭＰＰ的診斷
符合ＲＭＰＰ的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合病原學(xué)檢測及胸部Ｘ線檢查及纖維支氣管鏡檢，可對ＲＭＰＰ做出診斷。
３１ＲＭＰＰ的診斷標(biāo)準(zhǔn)①臨床表現(xiàn)病情重，合并肺外多
系統(tǒng)并發(fā)癥及肺外多系統(tǒng)損害；②使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療≥１周，患兒臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)繼續(xù)加重；③病程長，常＞４周；④符合《實(shí)用兒科學(xué)》制訂的小兒重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
３２病原學(xué)檢測
３２１支原體培養(yǎng)支原體培養(yǎng)是鑒定ＭＰ感染的金標(biāo)準(zhǔn)；目前主要應(yīng)用快速液體培養(yǎng)法，具有方便快捷、特異的優(yōu)勢，很適合臨床早期診斷，但存在一定假陽性。
３２２血清學(xué)檢測血清學(xué)檢測是目前診斷ＭＰ感染的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室手段，肺炎支原體特異性ＩｇＭ抗體滴度持續(xù)＞１∶１６０或雙份血清（間隔２周）恢復(fù)期抗體滴度增加到原來的４倍或下降至原來的１／４［１３］可確診支原體感染。其中酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測方法敏感性高、特異性強(qiáng)、重復(fù)性好，１～２ｈ即可得到結(jié)果，故臨床最為常用。
３?２?３分子生物學(xué)方法包括基因探針法，聚合酶鏈反應(yīng)（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ_c_m___，ＰＣＲ）及熒光定量ＰＣＲ法。ＰＣＲ法可以檢出微量ＤＮＡ（相當(dāng)于１～３個支原體），且實(shí)驗(yàn)時間短、特異性和敏感性高，用藥２周后仍可得到陽性結(jié)果，適合于早期快速診斷，還可用于判斷療效，普通ＰＣＲ易污染而出現(xiàn)假陽性結(jié)果；而熒光定量ＰＣＲ法則避免了普通ＰＣＲ操作中的污染問題，已應(yīng)用于臨床，但因技術(shù)要求高，基層醫(yī)院應(yīng)用困難。
３３影像學(xué)檢查ＲＭＰＰ的胸部Ｘ線多可見一個或多個肺葉高密度實(shí)變、不張或雙肺廣泛間質(zhì)性浸潤，常合并胸腔積液。ＣＴ可見斑片狀或大片陰影，高分辨率ＣＴ可見馬賽克灌注征象、單側(cè)肺透亮度增加、支氣管擴(kuò)張、毛玻璃陰影等。
３４纖維支氣管鏡ＲＭＰＰ纖維支氣管鏡下均以支氣管內(nèi)膜炎癥為主要表現(xiàn)，病變部位可見黏膜充血水腫、分泌物附著，葉或段支氣管開口痰堵，管腔內(nèi)黃膿性痰栓形成，葉或段支氣管開口炎性狹窄、黏膜小結(jié)節(jié)樣突起、肉芽樣增生物阻塞開口，甚至黏膜糜爛、出血。且檢查同時可以留取肺泡灌洗液進(jìn)行病原學(xué)檢測及藥物敏感試驗(yàn)。

４ＲＭＰＰ的治療
４１合理應(yīng)用抗生素目前兒童主要使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療ＭＰＰ，以紅霉素為首選。常用劑量為２０～４０ｍｇ／（ｋｇ/ｄ），分３～４次靜脈滴注或口服；紅霉素對清除支原體肺炎的癥狀和體征明顯，但消除ＭＰ效果不明顯，且胃腸道反應(yīng)重，靜脈滴注時間長，兒童多不能耐受，故目前臨床治療較多應(yīng)用阿奇霉素，常用劑量為１０ｍｇ／（ｋｇ/ｄ）；但少數(shù)文獻(xiàn)報道兩者對ＭＰＰ的療效，如發(fā)熱、病程方面無明顯差異。由于ＭＰ血癥的概念的提出，目前多采用兼顧血藥濃度與細(xì)胞內(nèi)藥物濃度平衡的治療方案，即紅霉素與阿奇霉素的序貫療法：先靜脈滴注紅霉素１０ｄ左右，然后再口服阿奇霉素３ｄ，停４ｄ，７ｄ為一療程。根據(jù)病情變化情況可重復(fù)２～４次，甚至達(dá)４～８次。到目前為止，臨床上應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素序貫治療ＭＰＰ還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，均為經(jīng)驗(yàn)性治療方案。目前已生產(chǎn)出酮內(nèi)酯類的泰利霉素、噻霉素等第三代對耐藥菌有效的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。但泰利霉素可伴有嚴(yán)重肝損傷、肝衰竭及罕見的視力損害等藥物不良反應(yīng)，限制了該藥的使用。已有噻霉素治療社區(qū)獲得性肺炎的報道，但尚未應(yīng)用于兒童。對于ＲＭＰＰ，有聯(lián)合利福平治療ＭＰ感染的報道，對于縮短發(fā)熱時間，
減輕咳嗽，促進(jìn)?音消失，降低平均住院天數(shù)均有較好的療效，且用藥安全，不良反應(yīng)小，值得推廣應(yīng)用。而韓旭等通過對支原體的藥物敏感性試驗(yàn)提示，所有ＭＰ分離株對利福平耐藥，得出臨床不能應(yīng)用利福平治療ＭＰ及耐藥菌株感染的結(jié)論，故需進(jìn)一步的臨床研究。若病原學(xué)檢查提示混有細(xì)菌、病毒或真菌感染時，應(yīng)及時應(yīng)用敏感藥物。另外，中西醫(yī)聯(lián)合治療ＲＭＰＰ已引起關(guān)注，洪麗軍等、錢亞玲采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合中藥口服及外敷的中西醫(yī)聯(lián)合治療方法治療ＲＭＰＰ，已取得較好的臨床療效，其機(jī)制和方法有待進(jìn)一步研究和探討。
４２糖皮質(zhì)激素應(yīng)用針對ＲＭＰＰ患兒，Ｔａｍｕｒａ等應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療，Ｌｅｅ等采用了潑松龍口服治療，均取得了明顯的臨床療效，因而對于ＲＭＰＰ患兒可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。目前激素的常見用法為氫化可的松或琥珀酸氫化可的松５～１０ｍｇ（ｋｇ/ｄ）或地塞米松０１～０２５ｍｇ／（ｋｇ/ｄ），靜脈滴注；或潑尼松龍１～２ｍｇ／（ｋｇ/ｄ），分次口服，一般療程３～５ｄ。
４３免疫治療研究表明，對于ＲＭＰＰ在應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑后，治療組平均病情反復(fù)次數(shù)、持續(xù)時間、使用抗生素時間均較對照組明顯減少，故在常規(guī)治療效果欠佳的情況下，可以考慮應(yīng)用免疫治療。
４４纖維支氣管鏡的應(yīng)用隨著纖維支氣管鏡在兒科疾病中的不斷使用，目前也逐漸成為支原體肺炎的重要診斷工具。肺不張是ＲＭＰＰ常見的肺內(nèi)并發(fā)癥，纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療可以直接對病變部位進(jìn)行肺泡灌洗，清除氣管分泌物及病原微生物，緩解肺不張，對于病程長、存在氣管炎性狹窄的患兒可以給予球囊擴(kuò)張，以利于炎性分泌物的排出。并且，可以局部給藥以利于疾病的恢復(fù)。對肺泡灌洗液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏檢測，可以進(jìn)一步調(diào)整治療。

５小結(jié)
對于明確診斷支原體肺炎的患兒，臨床醫(yī)師應(yīng)密切關(guān)注患兒的臨床表現(xiàn)，對于持續(xù)高熱不退、肺部體征明顯且合并多系統(tǒng)損害的ＲＭＰＰ患兒，應(yīng)在臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上結(jié)合病原學(xué)及影像學(xué)檢查，做到早期診斷，早期合理應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。若合并細(xì)菌感染，可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，聯(lián)合應(yīng)用敏感藥物，必要時聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫調(diào)節(jié)劑，對于肺不張的患兒及早應(yīng)用纖維支氣管鏡肺泡灌洗，大多數(shù)患兒預(yù)后良好。