12月18日最新發(fā)布的《2014年美國(guó)成人高血壓管理指南（JNC8）》中，噻嗪類(lèi)利尿劑仍為一線(xiàn)降壓藥，可作為降壓治療首選。為此，特別呈上河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授撰寫(xiě)的《再談利尿劑的臨床應(yīng)用》一文，以期幫助大家更好的使用利尿劑。

    在2013年12月6日發(fā)布的《利尿劑臨床應(yīng)用中的三個(gè)問(wèn)題》文中，郭藝芳教授從1例高血壓病30余年、曾應(yīng)用多種降壓藥物治療但血壓控制仍不滿(mǎn)意的病例展開(kāi)，介紹了利尿劑的臨床應(yīng)用，具體講解了臨床上常用的利尿劑的分類(lèi)、利尿劑的降壓機(jī)制及其在高血壓治療中的地位。本文中郭藝芳教授將繼續(xù)根據(jù)該病例，從優(yōu)勢(shì)人群、不良反應(yīng)及處理、聯(lián)合用藥等方面繼續(xù)介紹利尿劑的臨床應(yīng)用。

    Q利尿劑降壓的優(yōu)勢(shì)人群有哪些？

    老年高血壓

    利尿劑適合用于老年人，與年輕人相比，一方面老年人對(duì)鹽更加敏感，而利尿劑可以促進(jìn)水鈉排泄；另外一方面，老年人腎素-血管緊張素（RAS）系統(tǒng)反應(yīng)能力下降，低腎素型高血壓多見(jiàn)，利尿劑對(duì)低腎素型高血壓效果更好。

    上期病例中的患者是老年高血壓患者且表現(xiàn)為單純收縮壓增高，若無(wú)禁忌證，利尿劑應(yīng)作為其優(yōu)選的降壓藥物之一。因此，該患者來(lái)診時(shí)為其換用氫**，隨后又加用螺內(nèi)酯，得到了滿(mǎn)意的降壓效果。

    研究1:

    老年收縮期高血壓研究（SHEP）是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。該研究入選了4736例年齡≥60歲的老年收縮期高血壓患者，平均隨訪(fǎng)4.5年，目的是評(píng)價(jià)氯噻酮對(duì)腦卒中及其他重要臨床事件的預(yù)防作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯噻酮治療可顯著降低老年收縮期高血壓患者腦卒中、非致死性心力衰竭和心肌梗死的發(fā)生率。

    研究2:

    高齡老年高血壓患者降壓研究（HYVET）結(jié)果顯示，以吲達(dá)帕胺緩釋片為基礎(chǔ)，必要時(shí)加用培哚普利的降壓方案，在降壓同時(shí)顯著降低高齡高血壓患者的全因死亡率和致死性卒中發(fā)生率，并顯著降低致死性和非致死性心力衰竭發(fā)生率。

    難治性高血壓

    美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）2008年發(fā)表的關(guān)于難治性高血壓的科學(xué)聲明指出，未應(yīng)用利尿劑或利尿劑劑量不足是難治性高血壓患者血壓控制不佳的原因之一，增加利尿劑的劑量是控制難治性高血壓的主要手段，難治性高血壓患者液體容量負(fù)荷重，利尿劑（尤其是長(zhǎng)效利尿劑）對(duì)血壓控制至關(guān)重要。

    上期病例中的患者來(lái)診時(shí)已經(jīng)接受3種降壓藥物治療，但血壓控制仍不滿(mǎn)意，因此，停用美托洛爾，改用利尿劑是一種合理的治療方案。

    研究1:

    盎格魯-斯堪的納維亞心臟轉(zhuǎn)歸試驗(yàn)降血壓分支（ASCOT-BPLA）中針對(duì)難治性高血壓的亞組分析共納入1411例患者，在已有3種降壓藥的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（平均劑量為25mg）降壓，中位數(shù)治療時(shí)間為1.3年，結(jié)果顯示，治療前后血壓降低21.9/9.5mmHg,達(dá)標(biāo)率顯著提高。

    心力衰竭合并高血壓

    心力衰竭是高血壓的常見(jiàn)并發(fā)癥，不管是急性心力衰竭或慢性心力衰竭失代償期均伴有水鈉潴留，利尿劑具有利尿排鈉作用，可將患者體內(nèi)多余的水分排出體外，有效緩解患者癥狀。大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)，心力衰竭是利尿劑的強(qiáng)適應(yīng)癥。

    對(duì)高血壓伴心力衰竭的患者，特別是輕微液體潴留的患者，各國(guó)指南均推薦噻嗪類(lèi)利尿劑作為首選。若單獨(dú)使用噻嗪類(lèi)利尿劑不能控制液體潴留，則改用或加用袢利尿劑。噻嗪類(lèi)利尿劑和袢利尿劑作用部位不同，合用可以增加利尿效果，但二者合用通常不能進(jìn)一步降低血壓。

    研究1:

    隨機(jī)螺內(nèi)酯評(píng)估研究（RALES）發(fā)現(xiàn)，在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）與袢利尿劑治療基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯，可進(jìn)一步改善中重度心力衰竭[美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ——Ⅳ]患者的癥狀，降低死亡率，延長(zhǎng)生存期。

    研究2:

    依普利酮治療心肌梗死后心力衰竭療效和生存研究入選了6642例高危心力衰竭患者（急性心肌梗死后3——14天，LVEF≤40%）伴或不伴心力衰竭臨床癥狀。在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加用依普利酮（起始劑量為25mg/d,最高劑量增至50mg/d），結(jié)果發(fā)現(xiàn)依普利酮組全因死亡、心血管病死亡或因心血管事件住院率明顯下降，原因主要與依普利酮降低心源性猝死、減少心力衰竭惡化住院有關(guān)。因此醛固酮拮抗劑在高血壓合并心力衰竭，特別是NYHAⅢ——Ⅳ級(jí)的心力衰竭治療中具有重要的作用。

    鹽敏感性高血壓

    鹽敏感性是存在于部分個(gè)體的一種血壓對(duì)鹽的遺傳易感性。鹽敏感被認(rèn)為是由于腎小球的濾過(guò)能力減低和（或）腎小管鈉再吸收比例增加所導(dǎo)致。

    調(diào)查顯示，我國(guó)一般人群中鹽敏感者占15%——42%,而高血壓人群中50%——60%為鹽敏感者，有高血壓家族史的成人中鹽敏感者為65%,青少年中為45%.黑人、老年人、停經(jīng)女性、糖尿病、肥胖和代謝綜合征患者中鹽敏感者比例較高。鹽敏感性高血壓是高血壓的一種特殊類(lèi)型，同時(shí)也是難治性高血壓的重要原因之一。

    薈萃分析顯示高鹽飲食顯著增加心血管事件總體風(fēng)險(xiǎn)17%,增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)23%,是心血管事件的***危險(xiǎn)因素。高鹽飲食可激活局部組織RAS,引起心、腦、腎和血管等靶器官損害。因此，對(duì)于鹽敏感性高血壓患者首先應(yīng)給予限鹽飲食，并適當(dāng)補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣。在藥物治療方面，利尿劑、鈣拮抗劑可作為首選藥物，同時(shí)由于高鹽飲食可激活局部組織RAS,因此也可聯(lián)合應(yīng)用RAS系統(tǒng)抑制劑。

    Q利尿劑的不良反應(yīng)有哪些？該如何處理？

    電解質(zhì)紊亂①低鉀、低鎂血癥：利尿劑引起低鉀血癥多合并低鎂血癥，當(dāng)兩者同時(shí)發(fā)生時(shí)，若不糾正低血鎂，即使補(bǔ)充鉀，也不易糾正低鉀血癥。②低鈉血癥：限水并增加飲食中鈉鹽攝入，必要時(shí)停用利尿劑并輸注等滲或高滲鹽水。③高鈣、低磷血癥：噻嗪類(lèi)利尿劑可使血鈣水平輕微升高，因此合并高鈣血癥的患者慎用。利尿劑可使腎小管對(duì)磷的重吸收減少，引起繼發(fā)性低磷血癥，一般無(wú)須特殊治療。④高鉀血癥：常見(jiàn)于長(zhǎng)期使用保鉀利尿劑者，嚴(yán)重高鉀血癥可導(dǎo)致呼吸麻痹、心室撲動(dòng)，甚至心臟驟停。

    糖代謝障礙在使用噻嗪類(lèi)利尿劑同時(shí)，給予補(bǔ)鉀或合用保鉀利尿劑，糖代謝異?？稍谝欢ǔ潭鹊玫礁纳?。使用利尿劑期間出現(xiàn)糖尿病，推薦加用或改用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類(lèi)藥物。

    高尿酸血癥無(wú)癥狀高尿酸血癥無(wú)須治療。若出現(xiàn)臨床癥狀，應(yīng)多飲水，口服碳酸氫鈉，堿化尿液，必要時(shí)同時(shí)給予苯溴馬隆等藥物。已患痛風(fēng)者不宜使用利尿劑。噻嗪類(lèi)利尿劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類(lèi)聯(lián)合可減少高尿酸血癥發(fā)生。

    **性低血壓常見(jiàn)于老年人、血容量不足或同時(shí)應(yīng)用血管擴(kuò)張藥物者。建議晨起服用利尿劑，并指導(dǎo)患者避免快速直立，必要時(shí)減少利尿劑用量或停用。

    內(nèi)分泌功能紊亂長(zhǎng)期大劑量使用保鉀利尿劑螺內(nèi)酯，8%——10%患者可出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂。小劑量使用可減少此類(lèi)事件發(fā)生。

    耳毒性大劑量應(yīng)用中效尤其是強(qiáng)效利尿劑時(shí)，患者可出現(xiàn)耳毒性癥狀，呈劑量依賴(lài)性，且與輸注速度有關(guān)，腎功能不全者尤易發(fā)生。同時(shí)使用氨基糖苷類(lèi)抗生素，耳毒性風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

    利尿劑治療的大多數(shù)并發(fā)癥與劑量和持續(xù)時(shí)間相關(guān)，使用前和使用過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)、腎功能和血糖，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正利尿劑所致不良反應(yīng)。

    Q利尿劑在降壓聯(lián)合治療中的注意事項(xiàng)

    單藥高血壓治療通常能使一部分高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)，但對(duì)于高危高血壓患者初始治療即可考慮聯(lián)合應(yīng)用兩種降壓藥物，以盡早控制血壓。研究表明，與足量單藥治療相比，聯(lián)合應(yīng)用小劑量利尿劑與其他降壓藥降壓效果明顯，且副作用小，臨床獲益多。

    利尿劑能夠加強(qiáng)其他抗高血壓藥降壓療效，形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，這種強(qiáng)化作用依賴(lài)于利尿劑減少體液容量及預(yù)防其他降壓藥應(yīng)用后的液體潴留作用。2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESH/ESC）指南指出，利尿劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或鈣拮抗劑聯(lián)合為理想的聯(lián)合治療方案。利尿劑與鈣拮抗劑聯(lián)合方案更適于低腎素型高血壓。利尿劑與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用可能增加糖尿病易感人群的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)盡量避免這兩種藥物的聯(lián)合。如果兩種藥物聯(lián)用時(shí)血壓仍不達(dá)標(biāo)，那么這些患者須換用另外兩種藥物或聯(lián)合應(yīng)用3種藥物，此時(shí)推薦選用有效劑量的RAS系統(tǒng)抑制劑、鈣拮抗劑及利尿劑聯(lián)用。新指南還推薦兩種不同降壓藥物的固定劑量復(fù)方制劑的應(yīng)用，因其可簡(jiǎn)化治療方案，提高患者治療依從性，提升人群血壓達(dá)標(biāo)率，故應(yīng)優(yōu)先選用。目前新型的單片復(fù)方制劑多為低劑量的噻嗪類(lèi)利尿劑聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑.