在2015年EASD年會(huì)期間，揭曉了舉世矚目的降糖治療試驗(yàn)EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果。該研究顯示，與安慰劑治療組相比，伴心血管疾病的糖尿病患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑恩格列凈治療可以顯著降低主要復(fù)合心血管終點(diǎn)發(fā)生率以及全因死亡率。心血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)始總是糖尿病綜合管理的核心策略。但多年以來(lái)，先后結(jié)束的多項(xiàng)降糖治療試驗(yàn)均未能證實(shí)通過(guò)降低血糖水平能夠有效改善糖尿病患者大血管預(yù)后。EMPA-REG OUTCOME研究首次打破這一僵局，因而具有劃時(shí)代意義。

    該研究采用隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，共納入7020例確診心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例隨機(jī)分為恩格列凈（10mg,QD）、恩格列凈（25mg,QD）或安慰劑治療組。主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位數(shù)隨訪時(shí)間為3.1年。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，4687例恩格列凈治療組患者**發(fā)生490次主要終點(diǎn)事件，2333例安慰劑組患者**發(fā)生282次主要終點(diǎn)事件（10.6%對(duì)12.1%,p=0.04），任何原因死亡率分別為5.7%與8.3%（p<0.001），心血管死亡率分別為3.7%與5.9%（p<0.001）。與安慰劑組相比，恩格列凈治療組患者中包括糖尿病酮癥和骨折在內(nèi)的嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著增高。正如前期研究所見(jiàn)，恩格列凈組患者泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率明顯增高（6.4%對(duì)1%,p<0.001）。本研究表明，具有心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用恩格列凈治療可使心血管死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低38%,任何原因死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低32%.換言之，每39例2型糖尿病患者應(yīng)用恩格列凈治療3年，即可減少一次死亡事件的發(fā)生。這一獲益幅度是很顯著的。各組患者終點(diǎn)事件曲線在治療3個(gè)月時(shí)就開(kāi)始分離，提示應(yīng)用恩格列凈治療較短時(shí)間即可出現(xiàn)臨床硬終點(diǎn)獲益。值得注意的是，恩格列凈與安慰劑組患者發(fā)生心肌梗死或卒中的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，因此恩格列凈降低總死亡率和心血管死亡率的機(jī)制尚待進(jìn)一步分析。本研究中，恩格列凈組患者因心衰住院發(fā)生率顯著降低（2.7%對(duì)4.1%,p=0.002），其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低約35%;此外，恩格列凈還可輕度降低血壓與體重，這均可能構(gòu)成其復(fù)合終點(diǎn)獲益的部分原因。由于恩格列凈與安慰劑組患者糖化血紅蛋白的差異僅約0.4%,且其主要終點(diǎn)獲益自治療3個(gè)月后即開(kāi)始顯現(xiàn)，因此其全因死亡率的差異不能完全由降糖作用解釋。

    近年來(lái)，各國(guó)頒布的2型糖尿病防止指南均推薦將二甲雙胍作為多數(shù)患者的一線治療。EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果或許將會(huì)對(duì)降糖藥物治療格局產(chǎn)生重要影響，對(duì)二甲雙胍的傳統(tǒng)地位產(chǎn)生沖擊，并可能對(duì)將來(lái)的指南修訂產(chǎn)生重大影響。當(dāng)然，此類藥物能否完全取代二甲雙胍成為多數(shù)2型糖尿病患者的首選降糖藥物，尚需更多關(guān)于SGLT-2抑制劑的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)論證。此外，價(jià)格因素也會(huì)對(duì)其廣泛臨床應(yīng)用產(chǎn)生重要影響。與現(xiàn)有各類降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑的治療費(fèi)用顯著增高，這必將成為其推廣應(yīng)用的瓶頸。

    無(wú)論如何，EMPA-REG OUTCOME研究均會(huì)作為UKPDS研究以來(lái)最具劃時(shí)代意義的降糖治療試驗(yàn)。

    恩格列凈是數(shù)十年來(lái)第一種被隨機(jī)化臨床試驗(yàn)證實(shí)可以改善臨床硬終點(diǎn)預(yù)后的藥物，因而引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。在解讀該研究時(shí)，有以下幾方面問(wèn)題需要注意：

    1.降糖藥物獲益≠降糖獲益：EMPA-REG OUTCOME研究并非一項(xiàng)降糖試驗(yàn)，其研究目的不是探討降低血糖對(duì)受試者臨床預(yù)后的影響。代表性的降糖治療試驗(yàn)包括UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT等。這些研究首先為兩組受試者設(shè)定不同的降糖目標(biāo)值，并采取各種可行的措施使受試者血糖達(dá)到預(yù)設(shè)的目標(biāo)。通過(guò)這種研究方法，可以探討不同的血糖水平或降糖治療強(qiáng)度對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響。代表性的降糖藥物試驗(yàn)包括近年來(lái)先后結(jié)束的EXAMINE、SAVOR、TECOS、ELIXA等。這些研究首先為兩組受試者設(shè)定相同的血糖控制目標(biāo)（基于現(xiàn)行指南要求），并采取各種可行的措施使各研究組患者血糖達(dá)標(biāo)。在血糖控制水平相似的情況下，更能夠反映出特定降糖藥物對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響。EMPA-REG OUTCOME研究是一項(xiàng)降糖藥物試驗(yàn)，旨在觀察與常規(guī)治療相比，應(yīng)用恩格列凈治療對(duì)2型糖尿病患者的影響。本研究中恩格列凈組受試者所出現(xiàn)的全因死亡率和心血管死亡率差異所反應(yīng)的是特定藥物（即恩格列凈）的作用，而非血糖降低對(duì)終點(diǎn)事件的影響。

    2.恩格列凈組與安慰劑組所存在的血糖差異不能解釋終點(diǎn)事件差異：為避免3組受試者之間血糖水平差異為解讀研究結(jié)果帶來(lái)干擾，研究組織者鼓勵(lì)各中心醫(yī)生根據(jù)當(dāng)?shù)刂改弦蠓e極調(diào)整治療方案使血糖達(dá)標(biāo)。然而在整個(gè)研究期內(nèi)，恩格列凈組患者的血糖水平均低于安慰劑組：治療12周時(shí)，恩格列凈10mg與25mg組受試者HbA1C水平分別比安慰劑組降低0.54%與0.60%;至第206周，其HbA1C差異分別為0.24%與0.36%.盡管研究設(shè)計(jì)者不希望各組受試者出現(xiàn)明顯的血糖水平差異，但在多中心大型臨床試驗(yàn)中，這種小幅度的血糖水平差異是難以避免的。在本研究中，恩格列凈組與安慰劑組死亡率的差異在研究開(kāi)始3個(gè)月后就已經(jīng)出現(xiàn)，如此早期的獲益顯然不可能由血糖降低而實(shí)現(xiàn)。因此，各組終點(diǎn)事件的差異只能由降糖藥物即恩格列凈本身的作用來(lái)解釋。

    3.恩格列凈獲益的機(jī)制尚待深入探討：EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果顯示，恩格列凈治療組（含10mg劑量組與25mg劑量組）與安慰劑組任何原因死亡率分別為5.7%與8.3%（p<0.001），心血管死亡率分別為3.7%與5.9%（p<0.001），即恩格列凈組發(fā)生全因死亡與心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于安慰劑組。然而，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，兩組受試者之間導(dǎo)致心臟性死亡的主要疾?。葱募」Ｋ篮妥渲校┑陌l(fā)生率與死亡率并無(wú)顯著差別，因不穩(wěn)定心絞痛住院或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建住院率也無(wú)顯著差異。這就意味著，各研究組之間心血管死亡率的差異并非來(lái)自于心肌梗死和卒中，而是來(lái)自于其他原因。這一結(jié)果值得更多分析。

    4.血壓差異不足以解釋組間死亡率差異：此前的研究顯示，SGLT-2類藥物具有輕微的降壓作用，這一作用在EMPA-REG OUTCOME研究中也得以證實(shí)。本研究中，恩格列凈組患者血壓水平較安慰劑組降低約4/2mmHg.理論上講，這一輕度血壓差異足以產(chǎn)生顯著地終點(diǎn)事件減少。然而，基于大量隨機(jī)化臨床試驗(yàn)的一般規(guī)律，血壓降低所表現(xiàn)出的最主要的獲益首先是卒中風(fēng)險(xiǎn)的下降。但在本研究中，兩組間致死性和非致死性卒中發(fā)生率并無(wú)差異，心肌梗死發(fā)生率亦無(wú)差異，因此血壓的輕度下降可能不是恩格列凈獲益的主要機(jī)制。

    5.其他獲益機(jī)制：SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制是抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，這將使尿液滲透壓增加，因而具有滲透性利尿作用。這一作用顯然會(huì)對(duì)心衰患者有利。本研究中恩格列凈受試者因心衰住院率顯著低于安慰劑組，可能正是源于這一機(jī)制。但是這一作用能否解釋兩組之間死亡率的差異，尚不清楚?，F(xiàn)有多種利尿劑雖然能夠有效緩解心衰癥狀，但尚無(wú)可靠證據(jù)證實(shí)可降低死亡率。

    此外，恩格列凈以及其他SGLT-2抑制劑可能還會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生多種有益影響，例如作者所提及的改善動(dòng)脈彈性、減少蛋白尿、減輕體重、降低尿酸水平等等，這些作用能否成為恩格列凈減少死亡率的主要機(jī)制仍需要更多研究。從本研究數(shù)據(jù)來(lái)看，恩格列凈治療3個(gè)月開(kāi)始既表現(xiàn)出明顯的獲益，似乎也不能由這些原因解釋。

    EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果固然令人欣慰，但關(guān)于恩格列凈以及其他SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制仍需更多研究探討。無(wú)論如何，這一研究為糖尿病患者帶來(lái)了新希望，對(duì)于進(jìn)一步完善糖尿病防止策略起到了巨大的推動(dòng)作用。