您所在的位置:首頁 > 心血管內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 專家分析:他汀與新發(fā)2型糖尿病風(fēng)險
作者:Brian A. Ference(醫(yī)學(xué)博士,美國心臟病學(xué)院院士)
大量隨機(jī)試驗的薈萃分析表明,他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGCR)來降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),進(jìn)而減少冠心?。–HD)及其他主要血管事件風(fēng)險。試驗中他汀治療的臨床獲益與LDL-C降低的絕對數(shù)值呈對數(shù)線性關(guān)系。無論年齡、性別、LDL-C水平、心血管疾病史或其他并發(fā)癥如何,他汀治療期間LDL-C每降低38.67 mg/dl (1.0 mmol/L),相關(guān)主要心血管事件風(fēng)險減少約20%.
美國近期發(fā)布的《2013ACC/AHA治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)風(fēng)險指南》主要基于他汀類藥物試驗數(shù)據(jù),大幅擴(kuò)大了需他汀治療者的范圍。實際上,與之前的指南相比,新ACC/AHA指南將需要他汀治療的成年人數(shù)量從4320萬增加至5600萬,凈增1280萬人,年齡40——75歲的美國成年人中有一半需要接受他汀治療。此建議不禁使人擔(dān)憂,大規(guī)模增加他汀治療人數(shù)可能導(dǎo)致他汀引發(fā)的副作用增加,特別是會提高新發(fā)2型糖尿病的發(fā)病率。
他汀治療可能增加2型糖尿病的風(fēng)險。一項薈萃研究分析了15項隨機(jī)試驗,納入96,418名非糖尿病參與者。與安慰劑(或常規(guī)治療)組相比,他汀可使體重增加0.33 kg,新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加11%.隨后對另外5項隨機(jī)試驗的薈萃分析納入19,212名非糖尿參與者,結(jié)果顯示,與中等劑量他汀相比,大劑量他汀治療不會額外增加體重,但新發(fā)糖尿病風(fēng)險進(jìn)一步增加12%.這個結(jié)果表明,他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險可能是劑量依賴性的。根據(jù)這些數(shù)據(jù),美國FDA在2012年發(fā)布的藥品安全通信中改變了他汀的安全標(biāo)簽,增加了升高血糖和新發(fā)糖尿病風(fēng)險的內(nèi)容。
他汀類藥物增加糖尿病風(fēng)險的機(jī)制尚不清楚。一種假說是,他汀作用的位點HMGCR受到了抑制,而導(dǎo)致血糖代謝障礙和新發(fā)2型糖尿病風(fēng)險的增加。最近這個假說被孟德爾隨機(jī)化研究驗證,該研究評估了HMGCR基因的多態(tài)性,模仿他汀降低LDL-C的作用和糖尿病風(fēng)險。HMGCR基因的多態(tài)性(與所有其他基因的多態(tài)性相同)是在受孕時隨機(jī)遺傳的,這個過程有時也被稱為孟德爾隨機(jī)化。因此,遺傳與降低LDL-C相關(guān)的HMGCR等位基因類似于從出生就被隨機(jī)分配到他汀治療組,而遺傳另一個等位基因類似于被隨機(jī)分配到常規(guī)治療組。因此,在具有或不具有這種基因多態(tài)性的人群中比較新發(fā)糖尿病風(fēng)險,就類似于在長期隨機(jī)試驗中比較他汀治療與常規(guī)治療,應(yīng)對HMGCR抑制與患糖尿病的風(fēng)險進(jìn)行自然隨機(jī)、無混雜的估計。
該研究納入了多達(dá)224,463名參與者的數(shù)據(jù),結(jié)果顯示增加多態(tài)性HMGCR等位基因(rs17238484),LDL可降低2.3 mg/dl (0.06 mmol/L),體重降低0.3kg,2型糖尿病風(fēng)險相應(yīng)減少2——3%(p = 0.016,綜合公開的可用數(shù)據(jù))。多態(tài)性低連鎖不平衡的另一個HMGCR等位基因(rs12916)對LDL-C、體重和糖尿病風(fēng)險也有類似的影響。
比較隨機(jī)試驗數(shù)據(jù)與自然隨機(jī)遺傳證據(jù)后,我們得出以下幾個結(jié)論。首先,體重僅小幅增加0.33kg,不能解釋他汀治療增加新發(fā)病糖尿病風(fēng)險11——12%.高劑量他汀治療較中等劑量他汀治療進(jìn)一步增加糖尿病風(fēng)險12%,而并沒有額外增加體重,他汀劑量效應(yīng)性作用也支持了這個結(jié)論。與此相反,HMGCR基因中使LDL-C降低的每個等位基因可升高患糖尿病風(fēng)險的2——3%,可以完全由增加0.30kg體重與這些多態(tài)性來解釋。綜合看來,這些數(shù)據(jù)表明他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險的作用,并不完全是由于他汀誘導(dǎo)的體重增加,或是抑制HMGCR本身,可能與他汀治療的“脫靶”效應(yīng)有關(guān)。這個結(jié)論是很重要的,因為它表明,降低LDL-C的其他療法,如依澤替米貝或新的PCSK9單克隆抗體,都可能同樣有增加糖尿病的風(fēng)險。
需要注意的是,盡管他汀治療確實會增加新發(fā)2型糖尿病風(fēng)險,他汀帶來的心血管益處遠(yuǎn)大于風(fēng)險的小幅增加。事實上,在他汀試驗隨訪階段發(fā)生糖尿病受試者的LDL-C每降低1.0 mmol/L,主要心血管事件風(fēng)險降低的比例與那些沒有發(fā)生糖尿病的受試者相同。一個研究薈萃分析了14個他汀試驗,包括18,686例糖尿病患者(17,200例2型糖尿病患者)和71,370未患糖尿病者(17,220人有2型糖尿?。€資料為糖尿病的受試者LDL-C每降低1.0 mmol/L主要心血管事件風(fēng)險降低的比例與非糖尿病者相同。綜合所有證據(jù)顯示,他汀可同樣降低非糖尿病者、他汀治療期間新發(fā)糖尿病患者和他汀開始治療時已患糖尿病者的主要心血管事件風(fēng)險,LDL-C每降低1 mmol/L可使風(fēng)險大幅降低20%.因此,患糖尿病的風(fēng)險、他汀治療期間新發(fā)糖尿病,治療前患糖尿病都不應(yīng)作為避免或停止治療用他汀的依據(jù)。需要進(jìn)一步的研究,以確定他汀誘導(dǎo)的2型糖尿病的長期非心血管影響。
編譯自:Statins and the Risk of Developing New-Onset Type 2 Diabetes. acc. Mar 10, 2015
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