高血壓（hypertension，HTN）目前已成為世界范圍內(nèi)引起心血管事件最重要的可改變因素之一，其危害日趨嚴重。從1994年－2004年的10年期間，美國HTN的發(fā)病率（>18歲人群）從24.4％增至28.9％。其中僅35％的HTN患者血壓（blood pressure，BP）控制在140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa）以下。我國現(xiàn)有HTN 人群也已達2億，其治療率好，控制率仍很低。HTN患者若給予至少三種降壓藥物，包括一種利尿劑，BP仍不能低于140/90 mm Hg，這些患者被定義為頑固性HTN患者。

    腎臟對鈉的調(diào)節(jié)和飲食中鈉的攝入在HTN和頑固性HTN的進展中發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)上認為，腎排泄障礙致早期血容量擴張，然后發(fā)生HTN。在正常狀態(tài)下，飲食中鈉的攝入增加可致腎灌注壓升高，并通過壓力調(diào)節(jié)機制，增加鈉排泄維持正常容量。在血管擴張功能受損時，可導致HTN。因此，在慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）患者中限鹽和減少容量是治療其并發(fā)HTN的重要措施。

    HTN在CKD中尤為常見，約占其85％。CKD患者HTN的控制對于抑制腎功能衰竭和心血管病的進展非常重要。目前的指南推薦這一人群的目標BP為130/80 mm Hg。但是，不足20％的CKD患者達到這一目標。因此，對于未控制達標的頑固性HTN患者，新型的降壓藥物的開發(fā)無疑會擴大我們的治療窗，提高降壓療效。內(nèi)皮素拮抗劑可能成為控制頑固性HTN的新方法。

    1 腎臟中內(nèi)皮素的生物學作用

    內(nèi)皮素是一種含21種氨基酸的肽類物質(zhì)，合成時為大分子激素前體，然后即被分解。目前認識其有三種同分異構(gòu)體：內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮素-2和內(nèi)皮素-3 。這些同分異構(gòu)體可在不同部位表達，兩個受體介導其效應，內(nèi)皮素A（ETA）和內(nèi)皮素 B（ETB）。內(nèi)皮素-1是人類目前已知最強的內(nèi)皮源性血管收縮劑，主要在人類的血管內(nèi)合成。ETA與ETB相比，與內(nèi)皮素-1的親和性更高（內(nèi)皮素-1>內(nèi)皮素-3），ETB選擇性則不強（內(nèi)皮素-1=內(nèi)皮素-3）。內(nèi)皮素-1與ETA和ETB結(jié)合并持續(xù)數(shù)小時。腎臟多種細胞均可分泌內(nèi)皮素-1，并影響其多種主要功能，包括維持血管張力、液體和離子運轉(zhuǎn)。

    目前，對于內(nèi)皮素的生物學機制并不完全知曉，但已逐漸認識其調(diào)節(jié)BP和維持正常腎功能中的作用。在腎血管中，它主要由內(nèi)皮細胞分泌作用于ETA受體調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞。這可增強血管收縮和鈉潴留，導致BP升高。ETB主要存在于內(nèi)皮細胞，當被激活后，引起一氧化氮釋放，利鈉和利尿，從而降低BP。

    這些作用已通過在健康人群中給予選擇性內(nèi)皮素拮抗劑獲得證實。選擇性ETA 拮抗劑可引起血管擴張，這主要與一氧化氮合成增加有關。選擇性ETB拮抗劑導致血管收縮。內(nèi)皮素在腎小管水、電解質(zhì)轉(zhuǎn)運過程中也發(fā)揮重要作用。通過ETA和TEB發(fā)揮其效應。ETA介導腎血管收縮，誘發(fā)HTN。ETB促進水鈉排泄，ETA還可促進生長，ETB抑制生長和炎癥反應。但很難評估內(nèi)皮素及其受體拮抗劑在腎臟的凈效應。

    2 內(nèi)皮素受體拮抗劑與高血壓

    內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonists，ERAS）已證實對于治療中度HTN有效。一種選擇性ETA拮抗劑——darusentan，已表明對中度HTN患者降低舒張壓有效。在一項392例患者的隨機對照試驗中，中度HTN定義為舒張壓在 100～109 mm Hg之間，6周治療后，darusentan與安慰劑相比，收縮壓和舒張壓均產(chǎn)生劑量相關的降低（平均舒張壓的差異：10 mg，－3.7 mm Hg；30 mg，－7.47 mm Hg；100 mg，－8.3 mm Hg；P<0.001）。整個研究過程心律無影響。但是，darusentan治療組劑量相關的不良反應明顯增多（100 mg組為49％、安慰劑組為30％，P<0.001），主要是臉潮紅和外周水腫。這項研究僅針對2級HTN患者，并非頑固性HTN或CKD合并HTN的患者。

    值得注意的是，在另一項針對選擇性ETA拮抗劑的重要研究中，atrasentan除降低BP外，還可改善糖代謝和脂代謝。一項持續(xù)6個月的隨機安慰劑對照研究觀察了72例中度HTN的患者，合并多重血管危險因素和非阻塞性冠狀動脈病變，結(jié)果顯示atrasentan與安慰劑相比，平均主動脈壓力分別降低12 mm Hg和1 mm Hg（P<0.001）。atrasentan治療組還進一步降低糖化血紅蛋白（P=0.041）和三酰甘油（P=0.048）。這項研究中所觀察到的atrasentan不良反應很輕微，最常見的是惡心、頭痛和水腫。其對代謝指標的有益效應表明選擇性ETA拮抗劑可用于治療代謝綜合征和并存多重危險因素的患者。但目前仍無針對1級和2級HTN患者的長期隨診研究。

    盡管有許多方法用于治療輕-中度HTN，但頑固性HTN的治療手段仍不多，針對頑固性HTN的對照試驗也非常有限。ERAS最大的研究是針對頑固性HTN的患者，即最近一項應用darusentan（選擇性ETA拮抗劑）的隨機對照試驗。這項研究表明ERAS 能夠有效地治療并發(fā)頑固性HTN的高?；颊摺＿@項安慰劑對照、多中心研究共入選了379例未控制的頑固性HTN患者（至少應用3種降壓藥物，其中一種為利尿劑），結(jié)果顯示經(jīng)過14周的治療，ERAS呈現(xiàn)劑量相關的收縮壓和舒張壓降低效應。與預期一致，服用darusentan的患者較安慰劑組水腫的發(fā)生率更高（27％ vs14％），其中70％的患者經(jīng)利尿劑治療后獲得改善。

    3 慢性腎病患者內(nèi)皮素受體拮抗劑的應用

    臨床及臨床前期針對內(nèi)皮素系統(tǒng)的試驗表明，內(nèi)皮素在CKD的病理生理學發(fā)展過程中發(fā)揮作用，導致HTN和腎小球硬化。因此，ERAS逆轉(zhuǎn)腎小球硬化和蛋白尿的潛在療效等已被進行了研究。研究表明內(nèi)皮素水平與HTN患者腎功能惡化及糖尿病腎病患者白蛋白尿水平有關。臨床試驗證實內(nèi)皮素拮抗劑在腎病患者治療和逆轉(zhuǎn)蛋白尿的效應。

    ERAS抗蛋白尿療效最大的研究是avosentan對肌酐加倍、晚期腎病和糖尿病腎病死亡影響的試驗（ASCEND），其入選了1 395例3～4級CKD患者[平均腎小球濾過率為15～60 mg/（min?1.73m2）]，并存糖尿病腎病和蛋白尿，后者定義為尿蛋白排泄率為0.2～5.6 mg/min。所有患者均接受預防糖尿病進展的一線治療（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑）。結(jié)果表明在這些高危患者中 avosentan治療3～6個月可使蛋白尿減少50％。但是，這項試驗由于水腫發(fā)生率增加而被提前終止。

    ASCEND試驗研究人員后來又進行了一項研究。這是一項隨機安慰劑對照研究，其入選了286例糖尿病腎病和蛋白尿患者，結(jié)果顯示12周治療后，avosentan治療組與安慰劑組相比尿蛋白排泄率降低呈明顯的劑量依賴性（－6.3％～29.9％ vs 35％，P<0.001）。蛋白尿減少與BP改變無關，表明抗蛋白尿效應獨立于BP與內(nèi)皮素抑制相關。這項研究同樣表明avosentan治療組患者與安慰劑組相比，水腫發(fā)生率增加。

    這種獨立于BP之外的與內(nèi)皮素拮抗相關的降蛋白尿效應也已在其它ETA選擇性拮抗劑中得到證實。一項隨機安慰劑對照研究，應用選擇性ETA拮抗劑（BQ－123），其入選了22例穩(wěn)定的非糖尿病但存在蛋白尿CKD的患者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，治療組具有顯著非BP依賴性降蛋白尿效應。這項研究同時顯示其獨立于BP之外的動脈僵硬度改善作用，即與安慰劑組相比，ETA拮抗劑治療組脈搏波速度顯著降低[（－9±11）％ vs（－3±1）％，P<0.001）]。在非糖尿病CKD人群中降低蛋白尿和改善動脈僵硬度的研究結(jié)果表明，內(nèi)皮素拮抗劑不僅對糖尿病患者，而且對各種類型的CKD均有效。

    4 內(nèi)皮素受體拮抗劑的不良反應

    盡管早期的一些研究顯示內(nèi)皮素受體抑制劑對于治療高BP有益，但其許多不良反應亦值得關注，最重要的是增加鈉潴留。同所有擴血管藥物一樣，ERAS還可引起頭痛、鼻炎、面部潮紅和暈厥等不良反應。這些反應并非劑量相關。ERAS也與肝功能化驗值升高相關。這些反應的程度不同ERA存在差異，一般來講，劑量較大時更明顯。但是，這種反應在新的選擇性ETA拮抗劑中并未發(fā)生。由于致畸效應，孕婦絕對禁用。值得注意的是，ERAS還可導致劑量依賴的水鈉潴留，引起水腫，從而惡化心力衰竭的癥狀。

    鈉潴留的機制目前還不完全清楚，可能與內(nèi)皮素直接作用于腎臟轉(zhuǎn)運系統(tǒng)或腎內(nèi)血流動力學系統(tǒng)所致。

    5 結(jié)論

    總之，ETA受體拮抗劑是有效的血管擴張劑，早期的研究表明其可通過降低系統(tǒng)血管阻力來降低BP。但是，鈉潴留很常見，并可導致：降低降壓藥物的療效、外周水腫、使一些患者心力衰竭加重。目前仍無證據(jù)顯示利尿劑可預防ETA相關的水腫。在這些藥物的安全性未被解決之前，ETA受體拮抗劑在頑固性HTN患者中的應用前景仍很有限。另外，應該進行以心血管死亡作為終點事件的長期隨訪研究，以便探討是否這些藥物減輕蛋白尿的作用與改善心血管預后相關。（北京大學首鋼醫(yī)院 作者：王宏宇）