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EMBO:研究發(fā)現(xiàn)核受體TR3調(diào)控心肌肥大

2012-12-13 17:22 閱讀:2295 來源:愛愛醫(yī) 責(zé)任編輯:鄺兆進(jìn)
[導(dǎo)讀] 最近,吳喬課題組通過動物實(shí)驗(yàn)?zāi)P?、分子?xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床病例分析,證實(shí)了TR3通過調(diào)控mTOR信號通路影響心肌細(xì)胞大小,結(jié)果導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大。

  心血管疾病已經(jīng)成為威脅人類健康的殺手之一,負(fù)荷性的心肌肥大最終將帶來一系列心血管疾病。因此,了解心肌肥大產(chǎn)生的分子機(jī)理及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控,有助于我們預(yù)防和治療心血管疾病。作為核受體,TR3在細(xì)胞凋亡和血糖調(diào)控中發(fā)揮著重要作用,但是,TR3是否參與心肌細(xì)胞肥大的調(diào)控還沒有任何報(bào)道。最近,國際SCI刊物EMBOMolecularMedicine網(wǎng)上剛剛發(fā)表吳喬課題組的研究成果,其通過動物實(shí)驗(yàn)?zāi)P汀⒎肿蛹?xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床病例分析,證實(shí)了TR3通過調(diào)控mTOR信號通路影響心肌細(xì)胞大小,結(jié)果導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大。
 

  血管緊張素II(AngiotensinII,AngII)能夠誘導(dǎo)小鼠心肌肥大。當(dāng)小鼠缺失TR3基因后,即使AngII持續(xù)給藥4周,它們都不會有明顯的心肌肥大跡象和相關(guān)的病理變化,心功能也表現(xiàn)正常。但是在野生型小鼠中,AngII持續(xù)給藥4周后,小鼠出現(xiàn)心肌肥大以及相應(yīng)的病理特征。進(jìn)一步在左心室特異性敲低TR3基因后,在AngII誘導(dǎo)的心肌肥大模型中也可以看到敲低TR3后的大鼠明顯能夠抵抗AngII誘導(dǎo)的心肌肥大。這些結(jié)果提示TR3正向調(diào)控心肌肥大的發(fā)展過程。進(jìn)一步在小鼠心肌肥大的標(biāo)本中,我們發(fā)現(xiàn)了心肌細(xì)胞體積明顯增大,并且是通過TR3的介導(dǎo)調(diào)控mTOR信號通路。機(jī)理分析表明,TR3與TSC1/TSC2復(fù)合物(mTOR抑制因子)結(jié)合,通過募集泛素分子結(jié)合TSC2,從而特異地降解TSC2蛋白,提高了mTOR活性。一旦mTOR活性提高,將對細(xì)胞體積的增大產(chǎn)生正調(diào)控。這一信號通路涉及的關(guān)鍵分子的表達(dá)水平在臨床心肌肥大病例中得到了進(jìn)一步的證實(shí)。因此,該研究第一次發(fā)現(xiàn)核受體TR3參與心肌肥大病理過程的調(diào)控,并闡明了其作用機(jī)制及信號調(diào)控通路,為臨床心血管的預(yù)防和治療提供了一個(gè)直接的和重要的靶點(diǎn)。


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