炎癥性腸病（inflammatory bowel disease,IBD）主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）和克羅恩?。–rohn's disease,CD），是一組反復發(fā)作的慢性炎癥性腸道疾病。其確切的發(fā)病機制目前尚不明確，本文主要對遺傳因素、免疫因素、環(huán)境因素、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和腸道微生物這五個方面在炎癥性腸病中的新觀點作一概述。

     一、炎癥性腸病遺傳因素研究新進展

    人們對炎癥性腸病遺傳危險因素方面的長期研究表明，炎癥性腸病是環(huán)境因素作用于攜帶有遺傳易感因素的個體。現(xiàn)階段已經(jīng)確定的遺傳易感基因中大多數(shù)都與腸道黏膜表面微生物抗原的識別和加工有關(guān)。因此，先天性免疫系統(tǒng)對這些微生物分子的異常加工處理在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，緊接著就是放大的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而促進炎癥分子的分泌以及組織的損傷，最終導致腸道炎癥。

    群體研究和同齡人群發(fā)病率研究充分證明在IBD的發(fā)病中遺傳因素所占的比例很大，IBD患者的親屬患IBD的風險比普通人群要高很多。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的IBD易感基因有100種。一個有關(guān)克羅恩?。–rohn's disease,CD）全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)了71個遺傳易感位點，如NOD2、ATG16L1、IRGM、NALP3或白細胞介素（IL）-23R、IL-10、IL-27、**N2或FUT2.最近的一項大樣本薈萃分析發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）的易感位點達到47個，包括IL1R2、IL8RA、IL8RB、IL7R、IL12B、DAP、PRDM1、JAK2、RF5、GNA12和LSP1.在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的IBD易感基因中，有28個位點是UC和CD所共有的，例如IL-23通路的成員、NK2有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子、SMAD3、STAT3、ZMIZ1和c-REL等。從上述100種遺傳易感基因中，我們可以看出IBD的發(fā)病機制是多方面的，涉及細菌的識別、自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、上皮功能障礙、T細胞的分化、氧化應(yīng)激和黏膜免疫防御等。

    研究表明，迄今所發(fā)現(xiàn)的易感位點只能解釋IBD20%--25%的遺傳特性。這種現(xiàn)象不僅僅只在炎癥性腸病中出現(xiàn)，在其他的多基因疾病中也很常見，我們把這種現(xiàn)象稱為“共同特征遺傳缺失的不確定性”.但是這種所謂的不確定性比我們想象中的要小很多。在最近的研究中 Zuk提出了“幻影遺傳”的概念，并將這種新的概念引用到CD中。它假定CD來自相互***的基因之間的疊加，這種方式所確定的位點只能夠解釋約22%的遺傳特性，所謂的“限制性通路模型”能夠解釋約62.8%,而迄今所發(fā)現(xiàn)的遺傳危險因素可以解釋80%遺傳缺失。由此可見，大多數(shù)易感基因可能已經(jīng)被確定。“限制性通路模型”是指假定基因以及它們的產(chǎn)物不是***發(fā)揮作用的，而是通過“異位顯位”相互聯(lián)系在一起的。“異位顯位”是指單個突變基因所產(chǎn)生的作用取決于其他的基因或者是其他基因的產(chǎn)物，突變基因與其他基因之間是存在著共同通路的。

    從“遺傳缺失”的理論我們可以推測，稀有突變與IBD有著密切的關(guān)系。因此，人們將深度測序方法以及進一步的遺傳分析應(yīng)用到炎癥性腸病的研究中，但目前仍沒有找到支持這一理論的有力證據(jù)。Rivas等采用人群深度測序的方法研究了56個與CD有關(guān)的基因并對16054例CD、12153例UC和17575例健康對照中70個稀有突變基因做了一個基因分型，結(jié)果僅僅發(fā)現(xiàn)了4個額外的NOD2***危險因素，2個額外的IL23R保護突變基因，一個C**9的保護拼接突變基因。這也就意味著稀有變異體與常見變異體相比，并沒有能夠解釋更多的遺傳特性。

    總之，這些有關(guān)炎癥性腸病遺傳學的新觀點將我們的研究方向轉(zhuǎn)向探索基因之間的相互作用、基因通路的相互作用以及基因與環(huán)境的相互作用上來，而這些相互作用為研究炎癥性腸病發(fā)病機制指明新的方向。因此炎癥性腸病遺傳因素的研究重點應(yīng)著眼于目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的易感基因的生物作用，而不是不遺余力的去發(fā)現(xiàn)其他易感基因。

    二、新的免疫細胞群及其在炎癥性腸病中的作用

    遺傳易感基因在免疫細胞的發(fā)育和功能發(fā)揮中起著重要作用：調(diào)節(jié)增殖相關(guān)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑，分泌促炎性細胞因子，抗原呈遞或?qū)撛诓≡w的細胞反應(yīng)。最近的研究表明，在眾多炎癥細胞中，Th17 細胞（CD4+T淋巴細胞的一個亞型）和固有淋巴細胞（包括腸系膜淋巴結(jié)、**淋巴管、孤立淋巴濾泡和淋巴組織誘導細胞）在IBD的發(fā)病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

    Th17細胞表達RORγt和IL-23受體（IL-23R），分泌IL-17A.在IBD患者中，Th17細胞數(shù)量增加，同時伴有RORγt和IL-17的升高。Th17細胞的穩(wěn)定和增殖需要IL-23的參與，同時IL-23R基因突變與IBD密切相關(guān)。Th17細胞來源的IL-17在慢性腸道炎癥發(fā)病機制中的作用已經(jīng)在各種結(jié)腸炎模型中被證明。IL-17基因敲出能夠減緩化學誘導結(jié)腸炎模型的炎癥反應(yīng)，同時將Th17細胞移植到RAG-/-小鼠中能夠誘導嚴重的結(jié)腸炎。Th17細胞的主要促炎作用是通過釋放IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和IL-9,并通過他們與腸上皮細胞相互作用，最終導致炎癥的發(fā)生。

    與CD4+Th17細胞不同，固有淋巴細胞并不是T淋巴細胞，它表達RORγt,并產(chǎn)生IL-17和IL-22.腸系膜淋巴結(jié)合**淋巴管在胎兒期發(fā)育的，孤立淋巴濾泡（ILFs）在腸道細菌定植后開始發(fā)育。淋巴組織誘導細胞的表達需要細胞核激素受體RORγt的參與。RORγt基因敲除的小鼠缺乏淋巴組織誘導細胞，不能形成淋巴組織，孤立淋巴濾泡。上皮損傷后，屏障破壞使得RORγt基因缺陷小鼠發(fā)展成嚴重的腸道炎癥并伴有明顯的體質(zhì)量下降，抗生素的治療可以改善或阻止這個過程。有研究表明，固有淋巴組織在黏膜表面具有免疫監(jiān)視的作用。

    三、環(huán)境因素研究新概念

    基因因素和環(huán)境因素在炎癥性腸病發(fā)病中起著重要作用，現(xiàn)階段新的觀點認為，基因與環(huán)境之間的相互作用決定了炎癥性腸病的發(fā)病，這種相互作用并不是以添加劑的方式簡單地發(fā)生（因素聚集在一起，并相互疊加從而導致疾病的發(fā)生），相反，它是相關(guān)因素密切互動并相互調(diào)節(jié)，主要表現(xiàn)在環(huán)境因素導致表觀遺傳改變，觸發(fā)代謝途徑，從而引起先天免疫系統(tǒng)功能障礙，同時，基因突變也可以改變微環(huán)境。

    病原性細菌能夠引發(fā)炎癥性腸病,在一定條件下共生菌也可以促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生。金屬蛋白酶GeIE由乳酸桿菌（一種常見的共生菌）所產(chǎn)生，能夠通過破壞上皮屏障的完整性加重慢性實驗性結(jié)腸炎。與沒有親屬關(guān)系的普通人群相比較，雙胞胎和他們母親的糞便**生菌組成有著很大程度的相似性。Reyes等表明，每個人的宏基因組都是唯一的，經(jīng)過一年的長期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，一個個體自身宏基因組的變化很小，而個體之間的基因差異卻非常大。此外，病毒和真菌也是腸道微生物群的組成部分，但有關(guān)它們在炎癥性腸病發(fā)病中的作用研究相當少。有研究發(fā)現(xiàn)病毒對炎癥性腸病的可能作用有：顯著放大NOD2的信號并增加促炎性細胞因子的產(chǎn)生，這種反應(yīng)由I型干擾素介導，提示I型干擾素和NOD2信號能夠促進細菌的識別。有研究指出ATG16L1突變體僅僅在洛瓦克病毒感染時才可能發(fā)揮作用。病毒可能會以某種方式改變腸道菌群，從而充當環(huán)境因素觸發(fā)IBD的發(fā)生。

    總之，不僅是病原性細菌，共生菌、病毒以及真菌都能充當環(huán)境因素作用于攜帶有遺傳易感基因的個體，從而引起炎癥性腸病的發(fā)生。

    四、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與慢性腸道炎癥

    環(huán)境因素也可以通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而參與炎癥性腸病的發(fā)病。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），而這種蛋白反應(yīng)能夠引起屏障缺陷，從而在UC和CD的發(fā)病中起重要作用。最近的一項研究表明，UC患者的結(jié)腸標本中，eIF2a通路控制蛋白質(zhì)的翻譯和細胞應(yīng)激反應(yīng)。先天免疫系統(tǒng)和UPR也有著密切的聯(lián)系，先天性免疫反應(yīng)中XBP-1途徑的激活或TLR3和TLR4與巨噬細胞的連接均需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與。此外，XBP-1通過TLR信號的活化在巨噬細胞正確分泌相應(yīng)細胞因子中發(fā)揮著重要作用。XBP-1和ORMDL3的基因突變通過介導UPR反應(yīng)與IBD的發(fā)病密切相關(guān)。缺乏XBP-1的小鼠能夠形成自發(fā)性小腸炎，同時伴有大量內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和腸道上皮細胞對細胞因子和微生物的高反應(yīng)性。此外，XBP-1基因缺陷能夠引起潘氏細胞功能障礙和凋亡。

    五、腸道微生物的穩(wěn)定與不穩(wěn)定

    腸道微生物在I炎癥性腸病發(fā)病機制中作用顯著。在結(jié)腸中有500個或更多種不同種類的細菌，它們主要分為三類：厚壁菌、擬桿菌和變形桿菌。外部環(huán)境條件（如地理、經(jīng)濟條件、年齡、飲食和生活方式）的變化能夠影響腸道微生物的組成。有研究報道，營養(yǎng)吸收和微生物之間的相互作用影響體內(nèi)營養(yǎng)代謝和免疫系統(tǒng)作用的正常發(fā)揮。

    腸道菌群從人出生的第一天就開始發(fā)育。人們普遍認為，哺乳喂養(yǎng)對小孩有較好的保護作用，它能夠誘導機體對腸道微生物產(chǎn)生抗炎反應(yīng)，同時母乳中的低聚糖作為病原體的誘導受體和益生元促進共生細菌的定植，進而促進早期腸道菌群的發(fā)展。相比喂養(yǎng)普通牛奶，對葡聚糖硫酸鈉（DSS）結(jié)腸炎成年小鼠模型喂養(yǎng)唾液酸（α2,3）缺乏的乳糖牛奶不容易出現(xiàn)結(jié)腸炎。

    有研究表明，兒童IBD患者腸道微生物的豐富性和多樣性都有一定的減少，也有研究表明，CD患者口腔微生物的多樣性同樣明顯減少。在成年IBD患者中，也出現(xiàn)了腸道微生物多樣性的減少，特別是在CD中。在I炎癥性腸病的活組織檢查中，厚壁菌減少，擬桿菌增加。盡管實驗證據(jù)有限，長期以來人們一直認為大腸桿菌在IBD的發(fā)病中起重要作用。最近的數(shù)據(jù)表明，IBD患者大腸桿菌的數(shù)量增加。

    與IBD相關(guān)的基因突變不僅與微生物識別功能障礙有關(guān)，同時也影響了人類腸道微生物的組成。NOD2和ATG16L1被發(fā)現(xiàn)與微生物組成的變化有關(guān)。其他影響微生物組成的基因多態(tài)性已經(jīng)陸續(xù)被檢測出來，如FUT2基因編碼的α-1,2-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶能夠影響胃腸道黏膜ABO血型抗原，進而影響微生物的組成。Rausch等的一項研究發(fā)現(xiàn)CD患者與對照組之間腸道微生物存在顯著差異，同時證明FUT2基因型影響細菌的多樣性。

    總之，炎癥性腸病病因和發(fā)病機制復雜，相信隨著對炎癥性腸病研究的深入，必將全面認識這一頑癥，并發(fā)現(xiàn)更多更有效的藥物以使患者獲得痊愈。

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