作者：**總醫(yī)院老年心血管病研究所，湯喆，白靜，王禹。多種族的流行病學(xué)資料表明，冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）的危險(xiǎn)因素包括高齡、女性、高血壓、高脂血以及糖尿病及慢性腎功能不全，基本與傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素相似。且在調(diào)整上述CAC的相關(guān)危險(xiǎn)因素后，中國(guó)人出現(xiàn)CAC的比率為77%，高于黑種人，低于白種人?；仡櫺匝芯勘砻髟贑AC已經(jīng)發(fā)生的基礎(chǔ)上，高齡、高血壓、高血糖、高脂血以及低腎小球?yàn)V過(guò)率均可以影響CAC的進(jìn)展，加重鈣化的程度。Yoon等發(fā)現(xiàn)在無(wú)癥狀人群中，CAC的進(jìn)展與最初的鈣化積分相關(guān)性強(qiáng)于年齡、性別等因素，并提出了鈣化激活鈣化的假說(shuō)。

　　一、CAC的機(jī)制

　　19世紀(jì)，病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)了位于血管粥樣斑塊中的類(lèi)似于骨的組織，特點(diǎn)是薄片狀結(jié)構(gòu)，有骨樣細(xì)胞和造血要素。20世紀(jì)，血管鈣化被理解為是在粥樣斑塊進(jìn)展中出現(xiàn)的一個(gè)被動(dòng)的無(wú)調(diào)節(jié)的退行性病變。近20年，人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到血管鈣化是一個(gè)類(lèi)似于成骨的，細(xì)胞向成骨表型分化的主動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程?？梢砸疴}化的血管壁細(xì)胞稱(chēng)為致鈣化細(xì)胞，一種觀點(diǎn)認(rèn)為其來(lái)源于血管平滑肌細(xì)胞，另一觀點(diǎn)認(rèn)為其來(lái)源于定植初期的周細(xì)胞或者循環(huán)中的干細(xì)胞。這些細(xì)胞有和成骨細(xì)胞相似的起源，具備分化成成骨細(xì)胞的潛能。

　　組織代謝包括合成代謝與分解代謝，CAC也是如此。氧化應(yīng)激、炎癥、高血糖、高血磷、細(xì)胞凋亡甚至血流的機(jī)械應(yīng)激力損傷等因素均可通過(guò)不同的細(xì)胞傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)致鈣化細(xì)胞向成骨細(xì)胞表型分化。成骨表型的細(xì)胞表現(xiàn)出的特征包括成骨相關(guān)蛋白及成骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的增加，如骨形成蛋白、Msx2基因、轉(zhuǎn)錄因子Cbfal1和Osterix及堿性磷酸酶等。在細(xì)胞或基質(zhì)中抑制血管鈣化的因素包括無(wú)機(jī)焦磷酸鹽、骨橋蛋白、胎球蛋白-A、γ-羧酸谷氨酸基質(zhì)蛋白、骨保護(hù)素等。這些因素抗衡后調(diào)節(jié)鈣磷無(wú)機(jī)復(fù)合物在血管壁基質(zhì)中的沉積或溶解，從而鈣化形成或鈣化溶解。

　　二、CAC的分型

　　在原位骨形成中，主要有2種形式的礦化。一種是膜內(nèi)成骨，由間充質(zhì)細(xì)胞分化為骨原細(xì)胞，繼之分化為成骨細(xì)胞，分泌骨基質(zhì)，鈣化為骨組織。另一種為軟骨內(nèi)成骨，由間充質(zhì)分化為軟骨細(xì)胞，形成軟骨雛形，然后軟骨組織被骨組織取代。血管鈣化是最常見(jiàn)的異位骨化，也就是在軟組織出現(xiàn)成骨細(xì)胞，并形成骨組織。根據(jù)其在組織學(xué)中的不同部位分為冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣斑塊處鈣化與冠狀動(dòng)脈中膜鈣化。

　　粥樣斑塊表面的鈣化，一般有細(xì)胞壞死和膽固醇的沉積。其鈣化過(guò)程類(lèi)似于軟骨內(nèi)成骨，既有成軟骨細(xì)胞表型的細(xì)胞參與，也有骨細(xì)胞表型的細(xì)胞參與。這類(lèi)鈣化多與粥樣斑塊合并存在，并位于血管內(nèi)皮表面，考慮多與粥樣斑塊發(fā)展中炎性因子**、組織損傷**及病變處血液動(dòng)力學(xué)的機(jī)械應(yīng)激力損傷相關(guān)。由于其位于內(nèi)膜表面，對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）的影響大。冠狀動(dòng)脈中膜的鈣化是基質(zhì)泡調(diào)節(jié)的類(lèi)似于膜內(nèi)成骨的過(guò)程，沒(méi)有軟骨細(xì)胞表型細(xì)胞的參與。這種類(lèi)型常在糖尿病、慢性腎病人群中出現(xiàn)，多伴有外周動(dòng)脈的鈣化。由于其位于血管壁中膜，且多不單獨(dú)出現(xiàn)于冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊處，對(duì)PCI的影響小。

　　三、CAC的檢測(cè)

　　有許多手段可以評(píng)估CAC，包括心臟CT、冠狀動(dòng)脈造影、血管內(nèi)超聲（IVUS）和光學(xué)相干斷層成像（OCT）等方法，各有其特點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)臨床具體需要而選擇。

　　1．冠狀動(dòng)脈CT：是發(fā)現(xiàn)CAC敏感性及特異性均較高的無(wú)創(chuàng)性檢查，鈣化在CT上表現(xiàn)為高密度影。中膜的鈣化通常表現(xiàn)為沿冠狀動(dòng)脈走形的規(guī)則的平滑的線性高密度影，而內(nèi)膜的鈣化通常是不規(guī)則、不光滑的點(diǎn)狀影，伴有密度不均一的影像。冠狀動(dòng)脈CT可以整體評(píng)價(jià)CAC情況，使用鈣化積分系統(tǒng)定量評(píng)價(jià)鈣化程度。目前臨床使用的CAC積分主要有Agaston積分、體積積分和質(zhì)量積分3種。但是冠狀動(dòng)脈CT不能對(duì)血管內(nèi)膜的鈣化形態(tài)做細(xì)致的評(píng)估，而內(nèi)膜的病變又恰恰是影響血液動(dòng)力及PCI策略的關(guān)鍵。

　　2．冠狀動(dòng)脈造影：對(duì)CAC的敏感性較低（48%），特異性較高（89%），對(duì)于嚴(yán)重鈣化病變的特異性診斷可達(dá)（98%）。使用半定量積分系統(tǒng)，根據(jù)ACC/AHA標(biāo)準(zhǔn)，鈣化可分為：（1）無(wú)鈣化，在任何角度無(wú)可視鈣化。（2）輕度鈣化，只有在心臟跳動(dòng)時(shí)看到較淡較模糊的陰影，心臟不動(dòng)時(shí)看不到陰影的存在。（3）中度鈣化，在心臟跳動(dòng)時(shí)看到較清楚、較容易看到的陰影，心臟不動(dòng)時(shí)，完全看不到陰影的存在。（4）重度鈣化，在心臟跳動(dòng)和不動(dòng)時(shí)均可看到陰影。多用于在術(shù)中對(duì)鈣化大體的評(píng)估，并不作為其主要檢測(cè)手段。

　　3．IVUS：利用機(jī)械探頭采用自動(dòng)回撤設(shè)置，可從冠狀動(dòng)脈內(nèi)部檢查管壁的情況。CAC在其顯示為比冠狀動(dòng)脈外彈力膜強(qiáng)的回聲，后方伴聲影。是目前檢測(cè)CAC的金標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性為90%，特異性為100%，對(duì)于微小、點(diǎn)狀鈣化病變，IVUS仍具有較高的特異性，但敏感性下降為64%。IVUS可測(cè)量鈣化灶的弧度、長(zhǎng)度、位置，這就可以更好地分析鈣化病變特點(diǎn)。其內(nèi)膜鈣化病變可大致對(duì)應(yīng)于IVUS中淺表鈣化，中膜鈣化病變可大致對(duì)應(yīng)于IVUS中深層鈣化。這就為PCI中策略選擇提供了更多詳盡的信息，研究表明在IVUS指導(dǎo)下的支架膨脹率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)造影組。但是IVUS也有一定的局限，它不能完全測(cè)量所有的冠狀動(dòng)脈血管，其測(cè)量多局限于靶血管，且對(duì)于血管遠(yuǎn)端或嚴(yán)重病變面積小于1.7 mm2的管腔不能進(jìn)入，這就不能總體評(píng)價(jià)CAC程度。臨床中多用IVUS指導(dǎo)病變血管的治療，或多用于對(duì)造影中顯示為臨界病變的血管進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

　　4．OCT：利用固定頻率的紅外線為光源，根據(jù)光的干涉原理進(jìn)形成像。有成像速度快和分辨率高等優(yōu)勢(shì)，OCT是目前分辨率最高的血管內(nèi)成像技術(shù)，其分辨率約為10 μm，是IVUS的10倍。評(píng)價(jià)CAC方面與IVUS相比，其優(yōu)勢(shì)在于可清晰顯示鈣化病變的邊界，并能穿透鈣化層對(duì)鈣化后的組織清晰顯像。能從橫截面和長(zhǎng)軸面圖像上測(cè)量鈣化病變面積，更好地評(píng)價(jià)鈣化體積。其評(píng)價(jià)鈣化病變的敏感性為96%，特異性為97%。由于光線可穿透鈣化斑塊，OCT可很好地識(shí)別鈣化灶甚至微小鈣化。但OCT也有其局限性，比如穿透力差（1～2 mm）?，F(xiàn)臨床尚未普及應(yīng)用。

　　四、CAC與冠心病

　　CAC是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的一種類(lèi)型，被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化存在的標(biāo)志。CAC的程度，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的范圍、累計(jì)支數(shù)及狹窄程度存在相關(guān)性。研究表明鈣化積分可以成為***于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)分層因素，特別是對(duì)于無(wú)癥狀的中危人群，鈣化積分可以有效評(píng)價(jià)心血管事件發(fā)生率。并且Sarwar等證明在無(wú)鈣化的人群中，其患冠心病以及心血管事件的概率很低。ACC也推薦無(wú)癥狀的中危人群行冠狀動(dòng)脈CT檢查，并計(jì)算鈣化積分。大量研究表明在急性心肌梗死人群中，傾向于出現(xiàn)小而多的鈣化灶，而在穩(wěn)定性心絞痛的患者中多出現(xiàn)大片***的鈣化。粥樣斑塊表面的鈣化對(duì)斑塊易損性的影響是雙向的，Richardson等認(rèn)為斑塊最易破裂的部位是低密度組織和高密度組織的交界處。因此，當(dāng)斑塊剛剛開(kāi)始出現(xiàn)鈣化灶時(shí)，這些點(diǎn)狀的鈣化灶會(huì)逐漸增多，其于軟組織連接的區(qū)域也逐漸增加，當(dāng)達(dá)到一定點(diǎn)后，點(diǎn)狀的鈣化灶開(kāi)始融合，這樣其與軟組織的連接區(qū)就開(kāi)始減少，斑塊趨于穩(wěn)定。因此鈣化對(duì)粥樣斑塊穩(wěn)定性影響最有意義的參數(shù)應(yīng)該是斑塊表面的鈣化面積而不是鈣化積分表示的總鈣化量。

　　五、CAC與PCI

　　CAC病變約占冠狀動(dòng)脈病變的20%左右，嚴(yán)重的鈣化病變，尤其是淺層的鈣化，對(duì)PCI是極大的挑戰(zhàn)，其成功率低，急性并發(fā)癥多。支架膨脹率及即刻管腔獲得率低于非鈣化病變，這些均是支架內(nèi)血栓與再狹窄的高危因素。IVUS評(píng)價(jià)的鈣化弧度及鈣化長(zhǎng)度均是影響PCI手術(shù)成功及長(zhǎng)期預(yù)后的因素。如果鈣化合并冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞的病變，PCI成功率更是顯著下降。隨著技術(shù)的進(jìn)步，近年發(fā)展起的經(jīng)皮介入冠狀動(dòng)脈切割球囊及旋磨技術(shù)是針對(duì)中重度鈣化病變較好的處理方法，可以降低心血管事件、再血管化及支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。

　　多年前人們就認(rèn)識(shí)到CAC，隨著技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)鈣化的認(rèn)識(shí)也逐漸加深，但仍有許多未知。如何區(qū)分內(nèi)膜及中膜的鈣化將是以后研究的重點(diǎn)，并且在PCI中如何利用現(xiàn)有手段及技術(shù)處理好鈣化病變依然是對(duì)介入醫(yī)生的挑戰(zhàn)。