傳染性胃腸炎是一種常見(jiàn)的急性疾病，雖然有自限性的特征，但可能使免疫功能低下患者更加虛弱并危及生命。諾如病毒是引發(fā)免疫功能強(qiáng)健和免疫功能低下患者胃腸炎的主要致病源。在美國(guó)，諾如病毒是引發(fā)成人急診室就診的急性胃腸炎的單一最常見(jiàn)病源微生物，也是引發(fā)嬰兒和兒童嚴(yán)重腹瀉的第二大主要輪狀病毒。

　　在發(fā)展中國(guó)家，評(píng)估認(rèn)為諾如病毒導(dǎo)致了超過(guò)200 000 例5歲以下兒童死亡，預(yù)測(cè)當(dāng)輪狀病毒經(jīng)疫苗預(yù)防得到控制后，此類病毒便成為導(dǎo)致全世界范圍內(nèi)所有年齡組患者腹瀉的主要原因。隨著報(bào)道的病例數(shù)目的增長(zhǎng)，諾如病毒越來(lái)越被認(rèn)為是免疫功能低下患者慢性胃腸炎的重要原因。對(duì)免疫功能強(qiáng)健和免疫功能低下宿主的諾如病毒胃腸炎特征的比較指出不能充分清除體內(nèi)病毒的患者可能有潛在的嚴(yán)重臨床結(jié)局的可能性。這篇綜述綜合了近年來(lái)諾如病毒研究的最新進(jìn)展，旨在幫助預(yù)防和控制免疫功能低下患者的諾如病毒胃腸炎。

　　諾如病毒的分類和結(jié)構(gòu)

　　諾如病毒是一類微小的，單鏈RNA無(wú)包膜病毒，屬杯狀病毒科。主要有6個(gè)遺傳學(xué)分類，分別命名為從GI 至GVI。GI 和GII包含了大部分人類致病性諾如病毒，進(jìn)一步可分為30個(gè)不同的基因型。其中一個(gè)單一的基因型GII.4引起了1990年代中期以來(lái)的大多數(shù)暴發(fā)，從那時(shí)起，有效的分子診斷監(jiān)測(cè)技術(shù)開(kāi)始被引入。

　　諾如病毒基因組編碼7個(gè)非結(jié)構(gòu)基因和2個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白。大部分RT-PCR分子診斷技術(shù)都將基因組中RNA聚合酶作為擴(kuò)增靶點(diǎn)，因?yàn)檫@段序列高度保守。VP1是自組合為病毒樣顆粒(VLPs)的主要結(jié)構(gòu)蛋白，從而被認(rèn)為是潛在的疫苗靶點(diǎn)；VP2是較小的結(jié)構(gòu)蛋白。諾如病毒可利用VP1突出的P2結(jié)構(gòu)域與人類組織血型抗原(HBGAs)的糖基相結(jié)合，這一機(jī)制被認(rèn)為是病毒進(jìn)入胃腸道上皮細(xì)胞的途徑。HBGAs等位基因突變可能是導(dǎo)致人類對(duì)諾如病毒易感的原因，每一個(gè)諾如病毒毒株都有與HBGA結(jié)合的能力。這樣，特定的遺傳背景決定了對(duì)感染的抵抗力，正因如此，糖基非分泌者人群（例如，這一類糖基在此類人群的腸上皮細(xì)胞表面并不表達(dá)）對(duì)諾瓦克病毒，一類GI.1毒株保持抵抗力。

　　免疫功能低下患者體內(nèi)的諾如病毒

　　有報(bào)道顯示在因先天性免疫缺陷、接受免疫抑制治療的器官移植者、癌癥化療者、以及HIV感染者等免疫功能低下患者因諾如病毒感染而引起的疾病會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。免疫功能低下患者暴露于諾如病毒的途徑有很多：通過(guò)家庭成員，健康保健工作者，污染的水和食物，以及環(huán)境等（包括院感傳染源）。醫(yī)院和社區(qū)環(huán)境中諾如病毒胃腸炎的總體發(fā)病率還不明確。越來(lái)越多的研究顯示免疫抑制治療是諾如病毒感染的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子。根據(jù)一項(xiàng)報(bào)道，18%的接受異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)的患者感染諾如病毒超過(guò)1年，許多發(fā)生于因疑似移植物抗宿主病(GVHD)而給予強(qiáng)化免疫抑制治療之后。對(duì)腎移植接受者的為期2年的調(diào)查顯示17%的患者慢性感染諾如病毒并有間歇性腹瀉。

　　諾如病毒對(duì)惡劣環(huán)境條件有高度耐受性，據(jù)評(píng)估感染的口服劑量少于20個(gè)病毒顆粒。對(duì)于免疫功能強(qiáng)健的成人，諾如病毒胃腸炎的臨床特征為急性（24至48小時(shí)）和自限，但對(duì)于免疫功能低下患者，疾病可能成為慢性并持續(xù)數(shù)周至數(shù)年。對(duì)于一般人群，諾如病毒感染具有顯著的冬季流行的特征，常見(jiàn)的名稱是冬季嘔吐病和胃流感。作為對(duì)照，在對(duì)于癌癥兒童患者和接受HSCT治療的系列患者的病例對(duì)照研究中，疾病發(fā)生率全年維持不變。

　　目前還不明確從慢性疾病患者擴(kuò)散的諾如病毒能否傳染給免疫功能強(qiáng)健者，前者被認(rèn)為是諾如病毒變異體的擴(kuò)散源。監(jiān)護(hù)研究暗示大部分諾如病毒院感事件是從社區(qū)感染獲得的；由免疫缺陷患者引發(fā)的諾如病毒醫(yī)院暴發(fā)是少見(jiàn)的。接受免疫抑制治療的嘔吐和腹瀉患者可能具有高度的病毒載量，與之相比，無(wú)癥狀患者的病毒載量則很小。包括免疫功能強(qiáng)健者在內(nèi)的這些發(fā)現(xiàn)，暗示著大部分病例是由有癥狀的患者傳染的，即使當(dāng)癥狀消失很久之后，患者糞便中仍可能有高水平的病毒存在。

　　諾如病毒胃腸炎的診斷

　　僅僅根據(jù)臨床特點(diǎn)而診斷諾如病毒胃腸炎無(wú)疑是困難的。腹瀉是移植患者的常見(jiàn)并發(fā)癥：80%的異體HSCT移植受者因條件反射療法，GVHD，藥物或感染因子而曾患胃腸炎。急性諾如病毒疾病的癥狀包括腹瀉，發(fā)熱，噴射狀嘔吐，這些特征與GVHD疾病常見(jiàn)的腹瀉、惡心（無(wú)嘔吐）等并發(fā)癥不同。雖然可以做出臨時(shí)性診斷，但要從諸如移植物排斥和GVHD等臨床并發(fā)癥中辨別出感染性腹瀉，可靠的診斷方案是關(guān)鍵的，前者疾病需要進(jìn)行直接的逆向的臨床途徑來(lái)加以控制（如在感染性腹瀉中需減少免疫抑制治療，而在移植物排斥或GVHD中則需要增加治療）。諾如病毒可經(jīng)糞便排泄，可從糞便樣本中檢測(cè)到諾如病毒特異性抗原和RNA。實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR是實(shí)驗(yàn)室常用的諾如病毒胃腸炎檢測(cè)手段，但也存在一些其他有效的手段。據(jù)報(bào)道CT技術(shù)可幫助識(shí)別諾如病毒感染和GVHD，因?yàn)橹Z如病毒感染可引起明顯的小腸腸壁水腫，而這一癥狀在腸巨細(xì)胞病毒感染或GVHD患者中并不常見(jiàn)。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查是腸移植受者諾如病毒感染準(zhǔn)確、及時(shí)診斷的重要手段，因?yàn)橹Z如病毒感染的病理特征與移植物排斥相似，如慢性炎癥變化，細(xì)胞凋亡，絨毛變鈍等。胃腸道GVHD，常見(jiàn)的HSCT并發(fā)癥的診斷同樣依賴組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，而這些發(fā)現(xiàn)極容易被誤作諾如病毒感染，因?yàn)楹笳咭矔?huì)出現(xiàn)很多凋亡小體。

　　免疫功能低下患者體內(nèi)諾如病毒的多樣性和進(jìn)化

　　社區(qū)中常見(jiàn)的諾如病毒基因型呈現(xiàn)多樣性，但GII.4是最流行的一種，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)于免疫受損的患者人群中。并無(wú)報(bào)道顯示毒株差異與免疫功能低下患者的癥狀、嚴(yán)重程度、或進(jìn)展至慢性期有關(guān)。

　　研究者針對(duì)許多長(zhǎng)期感染諾如病毒的患者，對(duì)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)病毒基因組在宿主體內(nèi)的進(jìn)化和多樣性展開(kāi)了詳細(xì)研究。對(duì)感染患者的糞便樣本進(jìn)行病毒變異體分析顯示，對(duì)于在急性期感染即被治愈的免疫功能強(qiáng)健患者體內(nèi)，僅有一種單一的主要變異體占據(jù)優(yōu)勢(shì)，然而對(duì)于處于諾如病毒感染慢性期的免疫功能低下患者，他們體內(nèi)存在多種病毒群落。這些數(shù)據(jù)預(yù)示著免疫壓力缺失下的慢性感染允許多樣的諾如病毒群落在宿主體內(nèi)繁殖；然而，迄今為止還沒(méi)有流行病學(xué)證據(jù)暗示這些變異體成為社區(qū)流行的菌株。雖然在長(zhǎng)期諾如病毒感染中，有越來(lái)越多的病毒變異體出現(xiàn)，但與HBGA配基相互作用的氨基酸殘基仍保持著保守性—這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了病毒與腸上皮細(xì)胞結(jié)合的相互作用的重要性。

　　長(zhǎng)期感染的免疫功能低下患者體內(nèi)脫落的諾如病毒為研究遺傳改變導(dǎo)致病毒氨基酸改變的積累提供了難得的機(jī)會(huì)。長(zhǎng)期感染患者體內(nèi)諾如病毒的進(jìn)化是相對(duì)快速的（每年有3.3%的氨基酸發(fā)生置換），GII.4諾如病毒在經(jīng)過(guò)31年的社區(qū)流行后，其蛋白衣殼也僅積累有10%的氨基酸被替換。對(duì)替換率的精確計(jì)算是必要的，因?yàn)樗梢耘袛嚅L(zhǎng)期感染的患者是一直被同一株病毒所感染還是被新毒株再感染；它也可以用于追蹤在同樣環(huán)境下諾如病毒在免疫功能低下患者中的感染途徑。這一“時(shí)間鎖定”途徑可能有助于判定院內(nèi)感染在免疫功能低下患者中感染的作用，并評(píng)估治療效應(yīng)，因?yàn)檫z傳突變率（氨基酸置換率）可用于判定被檢查的是早已存在的感染菌株還是剛剛出現(xiàn)的新菌株。

　　免疫功能低下患者諾如病毒感染的預(yù)防和治療

　　目前尚無(wú)有效的疫苗或特異性抗病毒藥物用于諾如病毒感染的預(yù)防和治療，然而，疫苗的研究已取得長(zhǎng)足進(jìn)展。諾如病毒疫苗可在人類和猩猩體內(nèi)檢測(cè)得到，這些研究結(jié)果被用于確定免疫反應(yīng)的保護(hù)性能和持久性。有報(bào)道說(shuō)T細(xì)胞和B細(xì)胞應(yīng)答對(duì)于清除諾如病毒都是必需的。在小鼠模型中，CD4+ 和CD8+細(xì)胞都是清除小鼠腸道諾如病毒所必需的。慢性感染患者體內(nèi)諾如病毒的清除與T細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)；一項(xiàng)研究顯示，CD4+細(xì)胞數(shù)量增加的HIV感染患者的癥狀得到改善。

　　目前，對(duì)于諾如病毒胃腸炎的治療主要是支持性治療，重點(diǎn)在于對(duì)脫水的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)。移植受者慢性諾如病毒感染也需要在長(zhǎng)期感染過(guò)程中對(duì)免疫抑制治療作出調(diào)整。個(gè)體病例研究中評(píng)估了被動(dòng)抗體治療，但對(duì)諾如病毒胃腸炎治療效應(yīng)的證據(jù)大多是無(wú)對(duì)照的。母乳或免疫球蛋白口服治療結(jié)果混雜，很可能反映了治療中不同諾如病毒特異性抗體質(zhì)和量的差異。免疫球蛋白和母乳均可由十二指腸成功吸收（與胃部酸性環(huán)境不同）從而治療心臟移植患者的長(zhǎng)期諾如病毒感染，但這一臨床途徑不能根除球蛋白缺乏患者的諾如病毒。

　　一些特定的常用抗病毒藥物如利巴韋林也可用于根除慢性感染患者的諾如病毒。有報(bào)道稱硝噻醋柳胺（一種抗原生動(dòng)物藥）可減少免疫功能強(qiáng)健患者因輪狀病毒和諾如病毒引起的腹瀉癥狀消除的時(shí)間，1例HSCT患者經(jīng)過(guò)1天治療后諾如病毒胃腸炎的嚴(yán)重癥狀即得到顯著性緩解。然而，這一病例基因組載量的確切定量未見(jiàn)報(bào)道，并且治療后病毒脫落仍持續(xù)了一個(gè)月時(shí)間。還需要進(jìn)一步的研究以明確這一藥物對(duì)于免疫功能低下患者的效應(yīng)。

　　最后，免疫抑制藥物的不同類型可能會(huì)影響到對(duì)諾如病毒的清除，因?yàn)槟承┧幬镆灿锌共《拘?yīng)。免疫抑制療法抗病毒效應(yīng)的顯著性增加（通過(guò)免疫缺陷患者巨細(xì)胞病毒感染發(fā)生率加以量化）僅僅當(dāng)從抗代謝藥物轉(zhuǎn)向mTOR抑制藥物（西羅莫司或依維莫司）時(shí)才能發(fā)現(xiàn)。接受不同免疫抑制藥物治療的患者人群中諾如病毒胃腸炎的發(fā)生率如何仍需進(jìn)一步的研究。

　　結(jié)論

　　考慮到諾如病毒感染對(duì)免疫應(yīng)答不足患者帶來(lái)的生活質(zhì)量及預(yù)后的實(shí)質(zhì)性的損傷，應(yīng)采取適當(dāng)措施來(lái)減少諾如病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。首先且最重要的是，嚴(yán)格的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，特別是勤洗手是對(duì)抗諾如病毒傳染的最簡(jiǎn)單最有效的手段。一項(xiàng)針對(duì)免疫缺陷兒童患者的環(huán)境監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)80%的醫(yī)院環(huán)境表面被多達(dá)21種不同的諾如病毒污染，因此，衛(wèi)生習(xí)慣方面的措施是有決定意義的。免疫功能低下患者應(yīng)避免與急性胃腸炎疾病患者接觸并應(yīng)遵守腸道病原體感染預(yù)防指南。

　　患者只應(yīng)消費(fèi)安全食物以規(guī)避食源性疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)。雖然我們對(duì)隔離慢性諾如病毒感染者采取保守態(tài)度，但這些患者排泄的糞便中的諾如病毒仍是一個(gè)不容忽視的傳染源。最后，諾如病毒檢查應(yīng)被納入對(duì)未明原因的急性和慢性免疫功能低下胃腸炎患者的治療程序內(nèi)。診斷技術(shù)的推廣使用以及進(jìn)一步持續(xù)不斷的研究將有助于明確這一人群中諾如病毒的精確負(fù)荷和感染的流行病學(xué)特征，并可改善這些感染的臨床治療方案。

　　Norovirus Gastroenteritis in Immunocompromised Patients

　　Infectious gastroenteritis is a common, acute illness that is characteristically self-limiting, but it can become debilitating and life-threatening in immunocompromised patients.1 Noroviruses are major pathogens among the microbes associated with gastroenteritis in both immunocompetent and immunocompromised hosts1-4 (Table 1Table 1Infectious Causes of Gastroenteritis.). In the United States, noroviruses are the single most common cause of acute gastroenteritis in adults that results in a visit to the hospital emergency department,2 and they are second only to rotaviruses as a major cause of severe diarrhea in infants and young children. 5 In developing countries, noroviruses are estimated to cause more than 200,000 deaths annually among children younger than 5 years of age, and it is predicted that these viruses will become the predominant cause of diarrhea in all age groups worldwide once rotavirus infection is controlled through vaccination.6

　　Noroviruses are increasingly recognized as an important cause of chronic gastroenteritis in immunocompromised patients, as reflected by the growing number of clinical case reports.7-9 A comparison of the known features of norovirus gastroenteritis in immunocompetent versus immunocompromised hosts highlights the potentially serious outcome of this illness in persons who cannot adequately clear the virus (Table 2Table 2Characteristics of Norovirus Gastroenteritis in Immunocompetent versus Immunocompromised Hosts.). The purpose of this review is to summarize recent developments in norovirus research that are relevant to the prevention and management of norovirus gastroenteritis in immunocompromised patients.
 

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