惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是一大組復(fù)雜的淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤的總稱，分為霍奇金病（Hodgkin disease，HD）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）兩大類。在我國(guó)，NHL占85%～90%，遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家。近三十年來，NHL的發(fā)病率增長(zhǎng)了一倍，達(dá)到20/10萬人。人口老齡化、HIV感染和環(huán)境污染可能是其發(fā)病率增長(zhǎng)的原因。NHL發(fā)病特點(diǎn)是沿海地區(qū)發(fā)病率和死亡率高于內(nèi)地，城市人群高于農(nóng)村，男性高于女性，發(fā)病年齡曲線高峰在40歲左右。在NHL中侵襲性占多數(shù)，濾泡性所占比例較低，T細(xì)胞性占35%，遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家。隨著對(duì)NHL研究的深入，對(duì)其病理分型、分期、治療等方面的認(rèn)識(shí)更加全面，對(duì)提高NHL的治愈率有很大的意義。本文簡(jiǎn)要介紹非霍奇金淋巴瘤內(nèi)科治療策略。

    一、不同類型NHL的治療策略

    1. 濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）的治療：FL是發(fā)病率僅次于侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的常見惡性淋巴瘤，占總淋巴瘤病例數(shù)的15%～20%。僅少數(shù)患者確診時(shí)為早期（Ann Arbor Ⅰ期或Ⅱ期），其標(biāo)準(zhǔn)治療方案是放療，可獲得長(zhǎng)期無病生存（disease free survival，DFS）。絕大部分患者在診斷時(shí)已達(dá)晚期（Ann Arbor Ⅲ期或Ⅳ期），常規(guī)治療方法尚無法治愈。

    苯丁酸氮芥（瘤可寧）和環(huán)磷酰胺是FL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，含有蒽環(huán)類藥物的方案可提高緩解率，但對(duì)總生存率沒有影響。嘌呤類似物與烷化劑無交叉耐藥，近年來在FL的治療中得到了廣泛應(yīng)用，最常用的為氟達(dá)拉濱，單藥治療較烷化劑治療的完全緩解率（complete remission，CR）增加，但無生存優(yōu)勢(shì)，因此多與其他藥物如環(huán)磷酰胺、米托蒽醌聯(lián)用，可以使69%的患者達(dá)到分子生物學(xué)緩解，該類藥物主要毒性是血液學(xué)毒性和免疫抑制，導(dǎo)致感染發(fā)生率增加。

    利妥昔單抗是最早被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或頑固的惰性NHL治療的生物靶向藥物，臨床研究表明治療復(fù)發(fā)和難治FL的單藥有效率近50%，中位緩解時(shí)間約為1年，一線治療后利妥昔單抗維持治療可明顯延長(zhǎng)FL患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。FL對(duì)射線高度敏感，單克隆抗體可以攜帶高能量的射線用于治療FL，這種治療方式稱為放射免疫治療。國(guó)外應(yīng)用最多的是與CD20單抗結(jié)合的131I tositumomab 和90Y-ibritumomab tiuxetan。兩藥治療的有效率為60%～80%，CR率為15%～44%。隨機(jī)研究表明，單次90Y-ibritumomab優(yōu)于4周利妥昔單抗，有效率分別為80%和56%，CR率分別為30%和16%。同位素標(biāo)記的單抗還用于化療后的鞏固治療，聯(lián)合高劑量化療和干細(xì)胞支持已成功用于復(fù)發(fā)、難治的FL治療。

    造血干細(xì)胞移植是治療FL的重要方法。多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)第1次CR后的FL患者實(shí)施自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT），可明顯提高患者PFS，但對(duì)總生存率（overall survival，OS）的影響還不確定。異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）是唯一可能治愈晚期FL的手段。目前認(rèn)為Auto-HSCT治療失敗者應(yīng)用Allo-HSCT可能有效。

    2. DLBCL的一線治療：對(duì)于局限期（localized-stage）患者（一般是指Ⅰ期和Ⅱ期），短程化療聯(lián)合輔助性受累野放療（involved field radiotherapy，IFRT）是最經(jīng)典的治療方案。美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組（Southwest Oncology Group，SWOG）的隨機(jī)對(duì)照研究表明，化療聯(lián)合IFRT治療局限期DLBCL優(yōu)于單純化療。但近幾年，隨著利妥昔單抗在臨床上的應(yīng)用，以環(huán)磷酰胺＋阿霉素＋長(zhǎng)春新堿＋強(qiáng)的松（CHOP）聯(lián)合利妥昔單抗組成的R-CHOP方案成為治療DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案。2007年美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）治療指南推薦，對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期患者，如果無不良預(yù)后因素[不良預(yù)后因素為乳酸脫氫酶（LDH）增高、年齡＞60歲、ECOG評(píng)分≥2]且無巨大腫塊，可用R-CHOP 3周期聯(lián)合30～36 Gy IFRT；這部分患者如果存在放療禁忌證，可行R-CHOP 6～8周期。如果存在不良預(yù)后因素，用R-CHOP方案6～8周期（聯(lián)合或不聯(lián)合30～36 Gy IFRT），或用R-CHOP方案3周期聯(lián)合30～40 Gy IFRT。對(duì)于有大腫塊的局限期患者，應(yīng)給予R-CHOP方案6～8周期并聯(lián)合IFRT。

    在晚期（advanced-stage）DLBCL患者的治療中，化療占主導(dǎo)地位，對(duì)于有大腫塊的患者，可考慮放療，但放療效果并不確定。CHOP方案仍然是晚期DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案，但其治療效果并不滿意。近年有關(guān)晚期患者的治療進(jìn)展主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：（1）大劑量、高強(qiáng)度方案和劑量密集型方案：經(jīng)典CHOP方案化療周期為3周（CHOP-21方案），針對(duì)晚期DLBCL療效差的現(xiàn)實(shí)，將足葉乙甙引入CHOP方案中，組成E-CHOP方案，或?qū)⒒熤芷诳s短至2周（CHOP-14方案），達(dá)到提高治療效果的目的。E-CHOP方案和CHOP-14方案均能提高晚期DLBCL的CR、PFS和OS，但含足葉乙甙的方案的毒性更大。（2）免疫化療：目前使用最廣泛的免疫化療是利妥昔單抗，R-CHOP方案治療晚期DLBCL的療效優(yōu)于CHOP，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已于2006年2月批準(zhǔn)利妥昔單抗聯(lián)合CHOP或其他含蒽環(huán)類方案一線治療CD20陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。在部分經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家，R-CHOP方案已成為DLBCL治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

    3. 復(fù)發(fā)性DLBCL的治療：大劑量化療（HDT） 聯(lián)合Auto-HSCT 已經(jīng)成為治療失敗復(fù)發(fā)性DLBCL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。晚期復(fù)發(fā)（緩解1年后復(fù)發(fā)） 較早期復(fù)發(fā)（預(yù)后與初始治療失敗的相近）的患者預(yù)后好。Auto-HSCT可作為預(yù)后差的高危彌漫性淋巴瘤CR1期鞏固強(qiáng)化的治療選擇，也是復(fù)發(fā)性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療。Auto-HSCT治療惡性淋巴瘤的主要問題仍然是移植后原發(fā)病復(fù)發(fā)和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征（MDS）。異基因移植的移植相關(guān)毒副反應(yīng)較大，較少用于ML，但自體移植失敗者可接受異基因移植。

    由于患者的年齡、ECOG評(píng)分等因素影響，并不是所有的復(fù)發(fā)性DLBCL患者都能接受Auto-HSCT 治療。因此，仍需要耐受性好、毒性較小、有效的解救治療方案。最近，利妥昔單抗作為單藥在治療失敗的DLBCL中有一定的療效。因此，促進(jìn)了其與化療方案的聯(lián)用。同時(shí)，在治療失敗的DLBCL患者中正在進(jìn)行多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究。2007年NCCN治療指南推薦，對(duì)于適合行高劑量治療的患者，先用解救方案（可含利妥昔單抗）誘導(dǎo)，緩解后行高劑量治療或臨床研究。對(duì)于不適合行高劑量治療的患者，可進(jìn)行臨床研究或二線方案化療。

    4. 套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的治療：MCL是一種難治性的疾病，特點(diǎn)是既具有中/高度ML的侵襲性，又有低度ML對(duì)化療的抵抗性。采用提高劑量強(qiáng)度的化療，如大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植，也未必能改變其總生存率，但對(duì)初治緩解的患者可能改善其DFS。新藥利妥昔單抗聯(lián)合化療能夠提高臨床和分子學(xué)緩解率，但不一定能提高DFS。在大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植中，利妥昔單抗作為體內(nèi)凈化或鞏固治療的一種方式，其效果值得進(jìn)一步研究。很多新藥的研究正在積極開展，以cyclin D1異常作為靶點(diǎn)的治療很可能獲得突破性進(jìn)展。因此，MCL患者最好的治療應(yīng)該是積極參加臨床研究。

    5. Burkitt淋巴瘤（BL）/前體淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）的治療：這兩類淋巴瘤的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞增殖快，易于侵犯結(jié)外器官，特別是骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。采用經(jīng)典CHOP方案治療BL和LBL效果并不理想。兒童BL/LBL患者采用急性淋巴細(xì)胞白血病樣的方案短程聯(lián)合化療取得了較好的療效，晚期兒童BL/LBL 2年DFS達(dá)到75%～90%，即該治療模式中幾個(gè)策略，如環(huán)磷酰胺分割、非交叉耐藥細(xì)胞毒藥物交替、短程治療、縮短治療間隙以及積極中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防可能對(duì)提高治療效果發(fā)揮了積極作用?？偟膩碇v，關(guān)于BL/LBL的全身化療，目前取得的共識(shí)有以下幾點(diǎn)：
    （1）根據(jù)BL/LBL的生物學(xué)特點(diǎn)，化療應(yīng)采用高強(qiáng)度、短療程的治療方案，劑量強(qiáng)度與預(yù)后相關(guān)；
    （2）當(dāng)采用改進(jìn)后與兒童相似的高強(qiáng)度、短療程的常規(guī)化療方案后，成人和兒童的療效相當(dāng)；
    （3）增加全身化療的強(qiáng)度，特別是增加易透過血腦屏障的藥物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤（MTX）的劑量，結(jié)合預(yù)防性鞘內(nèi)注射，可以提高患者的治愈率；
    （4）即使晚期患者，包括骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的病例，采用大劑量化療也可能治愈；
    （5）BL/LBL復(fù)發(fā)常發(fā)生在診斷后1年內(nèi)，患者2年不復(fù)發(fā)可視為臨床治愈。

    6. 成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤：成熟T細(xì)胞淋巴瘤是起源于成熟T細(xì)胞的惡性腫瘤；NK細(xì)胞的免疫表型和功能與T細(xì)胞有相似之處，因此在REAL和2001年WHO新分類中，將NK細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤放在一起討論。外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療沿襲侵襲性淋巴瘤的處理原則和方案，總的原則是放化療綜合治療。一般認(rèn)為外周T細(xì)胞/NK細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后較DLBCL差，因此CHOP方案未必是治療該病的最佳化療方案。多在CHOP方案的基礎(chǔ)上加用足葉乙甙、阿糖胞苷和鉑類藥物以提高療效，也有研究者試圖在初治時(shí)通過大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植來提高療效，但仍未達(dá)到滿意的治療效果。2007年NCCN指南推薦患者參加臨床研究。目前用于治療外周T細(xì)胞/NK細(xì)胞淋巴瘤的新藥包括氟達(dá)拉濱、噴司他丁、克拉屈濱等，上述藥物單藥有效率為20%～70%。除此之外，T細(xì)胞/NK細(xì)胞淋巴瘤的生物治療進(jìn)展也較快，阿侖單抗（人源化CD52單抗）、嵌合型CD30單抗、白介素-2和白喉毒素的融合蛋白（Denileukin diftitox）和組蛋白去乙?；敢种苿╒irinostat）正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，有望為T細(xì)胞/NK細(xì)胞淋巴瘤的治療提供新的思路。

    二、特殊部位NHL的治療

    1. 邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤（MZL）的治療：MZL包括三種病理類型：結(jié)外黏膜相關(guān)組織（MALT）淋巴瘤、結(jié)內(nèi)邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤和脾邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤。

    MALT淋巴瘤占所有淋巴瘤的4%～13%。最常見的原發(fā)部位為胃腸道，占全部MALT淋巴瘤的45%～56%。其他較常見部位包括肺、眼、甲狀腺、腮腺、皮膚和乳腺等。對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期MALT淋巴瘤，放療是最重要的治療手段，既可取得非常好的療效，又可保留器官功能，單純放療的5年生存率達(dá)95%以上，DFS為77%[19]。Ⅲ～Ⅳ期患者臨床并不常見，治療原則與濾泡淋巴瘤相似，一般采用化療，特殊情況下可以考慮局部放療。

    胃MALT淋巴瘤的治療方法包括手術(shù)、抗幽門螺桿菌（Hp）感染、放療和化療。既往的主要治療手段為手術(shù)治療，最近幾年，保留胃功能的放療和化療已成為主要治療手段。ⅠE期胃惰性B細(xì)胞MALT淋巴瘤對(duì)抗Hp感染治療有效，若抗Hp感染治療失敗或Hp陰性的ⅠE～ⅡE期胃MALT淋巴瘤單純放療可取得很好的治療效果[20]。治療原則：非大腫塊臨床ⅠE期、Hp陽性患者應(yīng)用抗Hp治療3周，同時(shí)合并應(yīng)用H2受體阻滯劑。3個(gè)月后通過內(nèi)鏡做病理和Hp檢查，如果淋巴瘤和Hp均陰性，則可隨訪觀察；如果Hp陽性，但淋巴瘤陰性或淋巴瘤陽性而病情穩(wěn)定，可考慮選用二線抗生素治療3周；如果淋巴瘤未控制或者病情進(jìn)展，不管Hp陽性還是陰性，必須考慮放療。對(duì)于大腫塊ⅠE期或ⅡE期，Hp陰性患者，首先考慮放療。Ⅲ～Ⅳ期胃MALT淋巴瘤，如果有胃腸道出血、大腫塊、過去6個(gè)月內(nèi)病情進(jìn)展、有癥狀、危及器官功能或患者要求治療，應(yīng)考慮化療或放療。

    2. 原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）的治療：PCNSL是指原發(fā)于顱內(nèi)、眼、脊髓和軟腦膜等部位，不伴有全身其他部位受累的NHL，其發(fā)病率占顱腦腫瘤的1%～6%，在NHL中不足1%。近30年發(fā)病率迅速上升，隨著HIV的流行和免疫抑制劑的使用，免疫功能不全人群的PCNSL增多，HIV 患者發(fā)生PCNSL的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增高1 000～3 600倍。病理類型B細(xì)胞性淋巴瘤占96.4%，T細(xì)胞性占3.6%，彌漫大B細(xì)胞性是其中最常見的亞型。該病顱外受累罕見，即使在病變晚期也很少發(fā)生，僅不足7%的患者發(fā)展至全身性NHL或顱外復(fù)發(fā)，患者很少死于顱外病變。未經(jīng)治療的患者中位生存期約1.5個(gè)月，綜合治療的患者5年OS為25%～42%，預(yù)后較全身性NHL差。

    與全身性NHL不同，病理類型對(duì)PCNSL的預(yù)后無影響，不同病理類型之間生存期并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)多個(gè)大規(guī)模的回顧性研究和文獻(xiàn)回顧對(duì)PCNSL預(yù)后因素的分析，比較肯定的預(yù)后有利因素為年齡≤60歲和一般狀態(tài)良好（ECOG評(píng)分0～1），而血清LDH增高和腦脊液（CSF）蛋白水平增高為預(yù)后不良因素。

    開顱手術(shù)并非PCNSL治療首選，手術(shù)目的：
    （1）取得病理結(jié)果明確診斷，指導(dǎo)后續(xù)治療；
    （2）降低顱內(nèi)壓。在診斷明確后，放療、化療是很重要的治療手段。PCNSL化療藥物與方案的選擇與全身性NHL不同，全身性中高度惡性NHL的標(biāo)準(zhǔn)一線方案CHOP不適用于PCNSL。迄今，PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)化療方案尚未確定，但原則上采用以大劑量MTX（HD-MTX）為基礎(chǔ)的化療方案，MTX為治療PCNSL最有效的藥物，并且在多因素分析中也是唯一與近期療效和生存期相關(guān)的化療藥物。HD-MTX與其他藥物組成聯(lián)合化療方案可提高療效，常用藥物為大劑量阿糖胞苷。PCNSL確診時(shí)，腦脊髓膜種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0～50%，CSF細(xì)胞學(xué)陽性率為26%。腦脊髓以HD-MTX為基礎(chǔ)的全身化療、鞘內(nèi)化療加全腦放療是目前最常采用的綜合治療模式，有效率達(dá)80%～95%，中位OS達(dá)30～40個(gè)月，約25%患者獲得治愈?；煵捎煤琀D-MTX方案2～6個(gè)療程，全腦放療劑量30～40 Gy，一般不超過50 Gy。但60歲以上患者的放療相關(guān)神經(jīng)毒性明顯，相關(guān)死亡率高，生活質(zhì)量差，很大程度上抵消了綜合治療的優(yōu)勢(shì)。

    三、結(jié)語

    ML的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展較快，診斷和治療的新方法層出不窮。WHO分類對(duì)認(rèn)識(shí)不同類型淋巴瘤的疾病特征和制訂合理的個(gè)體化的治療方案具有重要意義，但并不能完全反應(yīng)各型淋巴瘤的生物學(xué)本質(zhì)。組織病理學(xué)上的同一類疾病，在基因或分子水平上可能有著較大的差別。隨著遺傳學(xué)和分子生物學(xué)新技術(shù)的發(fā)展，基于基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的分型將有助于發(fā)展針對(duì)疾病特異性，以及患者特異性的個(gè)體化治療策略。目前ML的治療正在從以往的非特異性的細(xì)胞毒性藥物化療和放療為主的治療轉(zhuǎn)變?yōu)榘锇邢蛑委煹榷喾N模式的多學(xué)科綜合治療，這些新的治療模式為進(jìn)一步提高患者長(zhǎng)期生存率帶來了希望。根據(jù)這些因素為患者制訂最佳的個(gè)體化治療策略，采用多學(xué)科綜合治療，準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)疾病的治療反應(yīng)和轉(zhuǎn)歸，進(jìn)一步減少和防止疾病復(fù)發(fā)，從而在整體上提高M(jìn)L的治愈率。（陳幸華）