您所在的位置:首頁 > 血液科醫(yī)學(xué)進展 > 專家觀點:難治血栓性血小板減少性紫癜的治療(五)
獲得性血栓性血小板減少性紫癜(TTP)的特征是血小板減少、無明顯誘因的微血管病溶血性貧血(MAHA),還可能包括發(fā)燒、輕度腎衰竭和神經(jīng)功能損傷。關(guān)于難治TTP患者的治療數(shù)據(jù)和共識有限。治療包括同時排除其它血小板減少癥和MAHA的誘因,還應(yīng)考慮到其它療法。這篇文章描述了專家治療難治TTP患者的療法,并討論了利妥昔單抗、增加血漿置換、脾切除和免疫抑制的使用,包括環(huán)磷酰胺、長春新堿和環(huán)孢霉素。本文還回顧了硼替佐米和N-乙酰半胱氨酸潛在作用的最新研究,并探索新的治療方法,包括重組ADAMTS13和抗VWF療法。
在過去的幾年里,治療難治TTP的新型潛在療法顯示出良好療效,包括硼替佐米和N-乙酰半胱氨酸(NAC)。但是這些治療方案的數(shù)具有限,需要進一步研究。
硼替佐米
最近,一些病例報道,蛋白酶體抑制劑硼替佐米顯示可誘導(dǎo)難治/復(fù)發(fā)TTP的緩解,并清除ADAMTS13自身抗體。Shortt等人報道了一例對PEX、強的松、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗和NAC耐藥的女性TTP患者,這名患者骨髓中的B細胞已被清除。由于患者體內(nèi)仍存在可以合成ADAMTS13自身抗體的漿細胞,因此經(jīng)硼替佐米治療預(yù)后良好。
類似的基本原理促使硼替佐米用于清除實體器官移植排斥同種反應(yīng)HLA匹配抗體。新的病例報道描述了這一療法用于難治TTP的作用,患者在第1, 4, 8, 11天接受硼替佐米劑量1.3mg/m2,21天為一療程。研究者進行了進一步研究,以確定硼替佐米治療難治/復(fù)發(fā)TTP的作用。
N-乙酰半胱氨酸
NAC廣泛用于治療對乙酰胺基酚用藥過量的情況,而且價格實惠,也可用于降低呼吸障礙中粘液分泌的粘度。目前它正作為PEX治療TTP的附屬物接受檢測。NAC有一個游離巰基,可以降低粘蛋白聚合物的二硫鍵,由此降低粘蛋白的大小的粘性。VWF——比如粘蛋白——也是由二硫鍵連接的二聚體聚合物。根據(jù)粘蛋白和VWF結(jié)構(gòu)類似性的觀察結(jié)果,Chen及其同事假設(shè),NAC可以代替ADAMTS13,并降低超大分子量VWF(ULVWF)的大小。在體外,NAC可降低可溶ULVWF多聚體,降低VWF多聚體的大小并迅速降解ULVWF多聚體。NAC還可以抑制VWF依賴的血小板凝集和對膠原的粘附。NAC可降低野生型小鼠的VWF多聚體大小。
在ADAMTS13缺失小鼠中,NAC降低腸系膜小靜脈中血栓的形成。最近,研究者評估了NAC作為附屬TTP療法的療效,而且用于治療經(jīng)PEX和皮質(zhì)類固醇治療的患者,這些患者患有持久血小板減少癥、神經(jīng)病學(xué)和心臟病癥狀。盡管啟用利妥昔單抗治療,但是患者持續(xù)惡化——昏迷、低血壓和持續(xù)發(fā)熱。NAC初始靜脈注射150mg/kg持續(xù)1小時以上,隨后進行PEX治療,再進行NAC輸注10天,劑量150 mg/kg輸注17小時以上。NAC開始治療后18小時,患者從昏迷中醒來。文獻還描述了另外兩位NAC治療失敗的難治TTP患者。
這些預(yù)后的差異可能是由于病例報道中NAC劑量的差異。理論上,NAC代表了治療TTP的一種良好藥物。但是,目前證實NAC具有治療TTP的臨床價值的信息較少。一項初步研究評估了NAC治療TTP及其對VWF功能和耐受性的作用。為了進一步了解NAC治療TTP的潛在作用,研究者鼓勵患者參與臨床試驗。
Eculizumab
抗C5單克隆抗體(mAb)——eculizumab已成功用于治療補體介導(dǎo)的TMA.最近,一名有大量皮膚補充沉積物的MAHA患者對eculizumab發(fā)生反應(yīng)。但是,這名患者有補體因子H基因多態(tài)性和抗補體因子H抗體。這證實這一診斷是補體介導(dǎo)的TMA,而不是TTP.至今為止,沒有證據(jù)證實eculizumab應(yīng)當(dāng)用于治療獲得性TTP.
TTP的新興療法
重組ADAMTS13
血漿置換和免疫抑制治療難治特發(fā)性TTP有一定的局限性,而且有相關(guān)不良反應(yīng)。因此需要根據(jù)我們對潛在病理生理學(xué)的研究而研發(fā)的新型靶向療法。重組ADAMTS13(rADAMTS13)的特征、克隆和表達使替代療法的研究成為可能。體外rADAMTS13的置換使先天性和獲得性TTP患者血漿中的VWF重新獲得剪切活性。最近,Schiviz等人研發(fā)了TTP小鼠模型,通過為含有重組人VWF(包含ULVWF多聚體)的基因剔除小鼠輸注ADAMTS13建立模型。有趣的是,重組人ADAMTS13可預(yù)防小鼠發(fā)生TTP.因此,重組ADAMTS13可能是治療先天性TTP的一種潛在有效療法。
rADAMTS13治療獲得性TTP的潛在問題是,抗ADAMTS13自身抗體可能綁定并加快輸注rADAMTS13的清除。大劑量rADAMTS13可能解決這一問題。設(shè)計的rADAMTS13突變可能包含關(guān)鍵抗原殘留物的代替物——抑制性抗體常將其作為靶點。理論上,這種突變ADAMTS13對患者的抑制性自身抗體有抗性,但是仍然可以講解ULVWF聚合體,由此抑制這一疾病。這一觀念是否正確需要進一步研究來驗證。
抗VWF療法
TTP的一個重要特征是微脈管系統(tǒng)中血小板富VWF血栓的形成。由于VWF的A1結(jié)構(gòu)域綁定至血小板GpIba受體而形成了微血栓。阻塞A1結(jié)構(gòu)域可損傷VWF對血小板的綁定,并阻止TTP患者微血栓的形成。至今為止,3種不同方案已經(jīng)用于阻塞VWF A1結(jié)構(gòu)域。一種適配子(ARC1779)、一種人源化mAb(GBR600)和一種二價單鏈抗體(ALX-0681)都可綁定VWF A1結(jié)構(gòu)域,并在體外削弱VWF對血小板的綁定。適配子ARC1779曾是最常用于研究抗VWF的藥物,初始研究顯示,獲得性TTP患者的血小板計數(shù)和LDH得到改善。
一項雙盲、空白對照試驗提早結(jié)束,ARC1779和PEX抑制VWF的活性,而且耐受良好。但是,在預(yù)防VWF介導(dǎo)的微血栓形成方面無獲益。GBR600是一種抑制性抗VWF mAb,可誘導(dǎo)狒狒的嚴重血小板減少癥快速恢復(fù),而且在初始研究中療效良好。
ALX-0681是一種靶向VWF A1結(jié)構(gòu)域的單鏈抗體(一種所謂的納米抗體),可有效預(yù)防獲得性TTP狒狒模型中的嚴重血小板減少癥和溶血性貧血。這種納米抗體不會引發(fā)大量出血。靶向VWF的新藥代表了一種治療獲得性TTP的新療法。盡管這些療法可能不能代替PEX,但是,它們可能是一種新的佐劑。
病例
血小板減少是由于難治TTP,還是由于血小板減少癥的其它誘因?血液培養(yǎng)對凝固酶陰性葡萄球菌顯陽性?;颊唛_始接受抗生素治療,導(dǎo)管被置換,并繼續(xù)接受每天一次的PEX,報道之后12天,她的血小板計數(shù)恢復(fù)正常。
總結(jié)
總之,對于PEX和皮質(zhì)類固醇抗藥的獲得性TTP患者,確定血小板減少癥和MAHA的其它誘因并排除是很重要的,包括敗血癥和藥物治療效果(圖1)。對于嚴重惡化的患者,本文作者考慮使用甲基強的松龍1 g/天,共3天,并將PEX的體積增加至1.5 PV.如果患者未發(fā)生反應(yīng)或持續(xù)惡化,則使用利妥昔單抗375 mg/m2/周,治療4周。
圖 1 治療急性和難治TTP的療法
對于利妥昔單抗耐藥患者,其它可以考慮的免疫抑制方案包括環(huán)孢霉素、環(huán)磷酰胺或長春新堿。藥物的選擇需依據(jù)一些因素,包括患者的年齡、其它并存病、藥物可及性、醫(yī)師的方便水平和經(jīng)驗。對于利妥昔單抗耐藥的穩(wěn)定患者,可以考慮進行脾切除術(shù)。目前硼替佐米和NAC納入難治TTP治療的標準方案中的信息不足。rADAMTS13和抗VWF療法作為潛在附屬療法的初步研究顯示療效良好,但是它們能否被證實為一種有效藥物還言之過早。
編譯自:How I treat refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2015.6
近日,首個單克隆抗體藥物daratumumab已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(...[詳細]
目前,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準Adynovate(一種新型聚...[詳細]
意見反饋 關(guān)于我們 隱私保護 版權(quán)聲明 友情鏈接 聯(lián)系我們
Copyright 2002-2024 Iiyi.Com All Rights Reserved