多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)轉(zhuǎn)移性胃癌二線治療可以延長(zhǎng)生存期，而紫杉醇每周方案相對(duì)于其他方案（伊立替康或多西紫杉醇）療效相似，且耐受性更好；血管生成相關(guān)生長(zhǎng)因子VEGF-2及其配體在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，因此其可能成為胃癌治療的重要靶點(diǎn)；Ramucirumab是針對(duì)VEGFR-2的人源化IgG1單克隆抗體。該研究目的是觀察Ramucirumab與紫杉醇聯(lián)合二線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的療效。

    研究為全球多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，入選標(biāo)準(zhǔn)：一線氟尿嘧啶類(lèi)或鉑類(lèi)藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性或無(wú)法手術(shù)切除的晚期胃癌患者，組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為胃或胃食管結(jié)合部腺癌，ECOG評(píng)分0-1,肝、腎、骨髓功能良好；主要排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過(guò)抗血管生成藥物治療，6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)胃腸穿孔或漏，3個(gè)月內(nèi)有胃腸出血史，3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)靜脈血栓或6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的動(dòng)脈血栓。分層因素包括：地理位置、可測(cè)量或非可測(cè)量疾病和一線疾病進(jìn)展時(shí)間（<6個(gè)月或≧6個(gè)月）。病人1:1隨機(jī)分組接受Ramucirumab/安慰劑聯(lián)合紫杉醇（PTX）方案（Ramucirumab/安慰劑8mg/kg/d d1,15;PTX 80mg/m2/d d1,8,15 ;q28d）治療，直至疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受的毒性反應(yīng)。主要研究終點(diǎn)是總生存OS（Overall Survival），次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-free survival, PFS）、疾病進(jìn)展時(shí)間（Time to progression, TTP）、客觀有效率（Objective response rate, ORR）、安全性、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)（EORTC-QLQ-C30和EQ-5D）、藥效、藥代和免疫原性。全球27個(gè)國(guó)家和地區(qū)，170個(gè)中心參與本研究，亞洲包括韓國(guó)、日本、香港、**和新加坡。

    2010年12月至2012年9月入組665例病人（亞洲223例），RAM+PTX組330例，安慰劑/PTX組335例，中位年齡61歲，男性472例（71%）病理類(lèi)型腸型280例（42.1%），胃食管結(jié)合部137例（20.6%），數(shù)據(jù)截至2013年7月12日516例病人死亡，兩組中位OS分別為9.63個(gè)月和7.36個(gè)月，HR=0.807（95%CI: 0.678, 0.962），p=0.0169,達(dá)到研究設(shè)計(jì)終點(diǎn)，6個(gè)月和12個(gè)月生存率分別為72% vs 57%,40% vs 30%;PFS:4.4個(gè)月 vs 2.86個(gè)月，p<0.0001,ORR:28% vs 16% p=0.0001.主要亞組OS分析結(jié)果：兩組在非亞洲人群、一線疾病進(jìn)展時(shí)間≧6個(gè)月、年齡<65歲、腸型、發(fā)生于胃食管結(jié)合部具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；亞洲人群兩組OS和PFS分別為12.1 vs 10.5個(gè)月，HR=0.99（（95%CI:0.73-1.34），5.5 vs 2.8個(gè)月，HR=0.63（95%CI: 0.47-0.83），ORR:33.9% vs 20.2% HR=2.24（95%CI:1.18-4.24）；非亞洲人群兩組OS和PFS分別為8.5 vs 5.9個(gè)月，HR=0.73（（95%CI:0.59-0.91），4.2 vs 2.9個(gè)月，HR=0.64（95%CI: 0.52-0.79），ORR:24.9% vs 14.0% HR=2.09（95%CI:1.28-3.41）。常見(jiàn)不良反應(yīng)方面試驗(yàn)組血液學(xué)毒性顯著增加，3度以上中性粒細(xì)胞40.7% vs 18.8%,非血液學(xué)毒性（3度以上）主要是乏力（11.9% vs 5.5%）、腹痛（6.1% vs 3.3%）和神經(jīng)毒性（8.3% vs 4.6%）略有增加；與抗血管生成相關(guān)不良反應(yīng)方面：胃腸道出血10.1 vs 3.7%,鼻衄 30.6% vs 7.0%），高血壓25.1% vs 5.8%（3度以上 14.7% vs 2.7%），蛋白尿 16.8% vs 6.1%,其他包括胃腸穿孔、動(dòng)靜脈血栓、心衰等發(fā)生率<5%.兩組治療相關(guān)死亡發(fā)生率相似 4% vs 4.6%.

    研究結(jié)論：

    Ramucirumab聯(lián)合PTX方案二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌可以延長(zhǎng)OS,降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，該研究和近期發(fā)表的REG**研究均證實(shí)Ramucirumab對(duì)于一線治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌是新的有效藥物，同時(shí)也說(shuō)明有效的二線治療可以提高晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的生存期。

    解析：

    晚期胃癌化療療效長(zhǎng)期以來(lái)處于瓶頸階段，靶向治療成為目前獲得突破的最主要研究方向，近些年包括針對(duì)EGFR、HER-2、VEGF、mTOR等靶點(diǎn)的藥物相繼開(kāi)展胃癌方面研究，但除了曲妥珠單抗在HER-2陽(yáng)性胃癌一線聯(lián)合化療顯著改善生存之外，其他III期研究均獲得陰性結(jié)果。

    在這種情況下，**NBOW和REG**的陽(yáng)性結(jié)果無(wú)疑是令人振奮的，Ramucirumab也成為繼曲妥珠單抗之后第二個(gè)被證實(shí)治療晚期胃癌有效的靶向藥物，但回顧既往研究，抗血管生成藥物并不是首次嘗試用于晚期胃癌的治療，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中大出風(fēng)頭的貝伐珠單抗（Bevacizumab）在AVAGAST研究中，聯(lián)合卡培他濱+順鉑方案一線治療無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃癌，結(jié)果試驗(yàn)組和對(duì)照組的中位生存期分別為12.1個(gè)月和10.1個(gè)月，p=0.1002,并沒(méi)有顯示出優(yōu)勢(shì)，那么同樣是針對(duì)VEGF的抗血管生成藥物，臨床研究卻有著不同的結(jié)果，其中原因就需要大家思考。

    比較兩個(gè)研究，最主要的不同點(diǎn)就是AVAGAST是一線治療，而**NBOW是二線研究，化療方案分別是卡培他濱/順鉑和單藥紫杉醇方案，從化療方案上來(lái)說(shuō)均是晚期胃癌的常用方案，如果用抗血管生成藥物只適合二線治療來(lái)解釋研究結(jié)果的差異肯定是缺乏根據(jù)的，另外兩組不同之處在于亞洲人群的比例，AVAGAST和**NBOW分別為49%和33.5%;而兩組研究最相似之處就是在亞組分析中，亞洲人群OS均不獲益，而非亞洲人群獲益明顯，而且亞洲人群預(yù)后明顯優(yōu)于非亞洲人群，因此亞洲人群的比例可能成為左右研究結(jié)果的一個(gè)主要因素；再來(lái)比較兩個(gè)藥物。

    同為抗血管生成藥物，Bevacizumab是針對(duì)VEGF的人源化單克隆抗體，而Ramucirumab是針對(duì)VEGFR-2的IgG1人源化單抗，相對(duì)于Bevacizumab靶點(diǎn)更明確，是否這也是影響藥物療效的一個(gè)原因，目前還不清楚，而且在AVAGAST后期分子標(biāo)志物的研究中也發(fā)現(xiàn)VEGF-A和Neuropilin-1表達(dá)與Bevacizumab的療效相關(guān)，那么是否VEGF-2與VEGF-A之間存在功能關(guān)聯(lián)影響試驗(yàn)結(jié)果還需要研究。盡管目前關(guān)于Ramucirumab的兩項(xiàng)研究在晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌二線治療中獲得了陽(yáng)性結(jié)果，但還要考慮到該藥在亞洲人群的療效仍然存在爭(zhēng)議，至于該藥物是否可以用于一線治療的問(wèn)題，相信隨后會(huì)有相應(yīng)的臨床研究開(kāi)展，同樣也值得大家關(guān)注。