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紅細(xì)胞免疫在病毒性肝炎中的作用

2012-09-28 09:54 閱讀:2787 來源:愛愛醫(yī) 責(zé)任編輯:潘樂樂
[導(dǎo)讀] 病毒性肝炎導(dǎo)致肝細(xì)胞慢性損害的主要原因,是由于病毒的持續(xù)**,機(jī)體產(chǎn)生了病理性的免疫應(yīng)答。因此,機(jī)體調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的能力及清除病毒顆粒、病毒抗原及抗原抗體復(fù)合物等物質(zhì)的能力,可直接反應(yīng)肝臟功能損傷的情況及病情的嚴(yán)重程度[1]。紅細(xì)胞具有重要的天

    病毒性肝炎導(dǎo)致肝細(xì)胞慢性損害的主要原因,是由于病毒的持續(xù)復(fù)制,機(jī)體產(chǎn)生了病理性的免疫應(yīng)答。因此,機(jī)體調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的能力及清除病毒顆粒、病毒抗原及抗原抗體復(fù)合物等物質(zhì)的能力,可直接反應(yīng)肝臟功能損傷的情況及病情的嚴(yán)重程度[1]。紅細(xì)胞具有重要的天然免疫黏附功能,其表面廣泛表達(dá)的Ⅰ型補(bǔ)體受體(CR1)成簇分布,不但能快速黏附循環(huán)的致病原、抗原抗體復(fù)合物等物質(zhì),并將其運(yùn)輸?shù)礁闻K及脾臟中徹底銷毀,而且還將黏附補(bǔ)體(抗體)調(diào)理的致病物質(zhì)“提呈”給白細(xì)胞吞噬,因此,紅細(xì)胞天然免疫功能(RNIAF)狀況與肝功能損傷的程度密切相關(guān)[2]。現(xiàn)綜述如下。

    1.紅細(xì)胞Ⅰ型補(bǔ)體受體基因點(diǎn)突變及數(shù)量表達(dá)的變化與病毒性

    肝炎研究發(fā)現(xiàn),肝炎、肝硬化的各型病人紅細(xì)胞CRl基因點(diǎn)突變率與正常人無差異,但其數(shù)量的表達(dá)及RNIAF隨著疾病嚴(yán)重程度的加重而降低。認(rèn)為CRl數(shù)量及RNIAF的降低系后天獲得,與疾病本身的因素有關(guān)。因此,可以認(rèn)為肝硬化患者紅細(xì)胞CRl活性降低與肝炎肝硬化的發(fā)生有相關(guān)性。RNIAF可以提示疾病的預(yù)后:(1)肝炎肝硬化的病人在肝硬化發(fā)生之前,已有病毒感染史,病毒在肝臟細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖造成肝臟單核-巨噬系統(tǒng)功能損害,使紅細(xì)胞攜帶紅細(xì)胞黏附免疫復(fù)合物(IC)的不易被清除,致IC蓄積,過多IC長(zhǎng)期刺激肝臟,引起肝纖維,最終形成肝硬化。(2)當(dāng)肝臟嚴(yán)重受損時(shí),IC激活補(bǔ)體,使CRl降解增加[3],占據(jù)C3b/C4b的結(jié)合位點(diǎn)使CRl功能失效[4]。肝硬化合并脾臟功能亢進(jìn)時(shí),紅細(xì)胞破壞增加,使紅細(xì)胞CRl總數(shù)減少等,如上因素都可導(dǎo)致紅細(xì)胞天然免疫黏附功能降低,使紅細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞免疫功能的調(diào)控和促進(jìn)作用減弱。白細(xì)胞免疫功能的減弱勢(shì)必影響到免疫監(jiān)視、免疫防御及免疫自穩(wěn)等功能,從而影響疾病的預(yù)后。在各型肝硬化患者(Child Pugh分型)中,HH基因型患者紅細(xì)胞CRl數(shù)量及RNIAF均高于HL、LL型,且HH型病人病情預(yù)后明顯好于基因點(diǎn)突變型患者,說明CRl活性及RNIAF的高低能提示病情的預(yù)后,因此,CRl活性及RNIAF的變化可考慮作為臨床肝病病情嚴(yán)重程度的重要判斷指標(biāo)[5]。

    2.肝硬化患者紅細(xì)胞趨化因子受體與紅細(xì)胞天然免疫的相關(guān)性

    研究結(jié)果表明,肝硬化患者紅細(xì)胞天然免疫反應(yīng)能力比正常人低得多,僅為18.6%[6]。而肝臟是人體免疫系統(tǒng)的主要組成部分。在成人時(shí)期,肝臟則負(fù)責(zé)合成血清補(bǔ)體和急性相反應(yīng)蛋白,這些成分是對(duì)各種病原體天然免疫反應(yīng)或炎癥反應(yīng)的必備物質(zhì)。肝硬化時(shí),肝內(nèi)彌漫性纖維化,肝細(xì)胞嚴(yán)重受損,血清補(bǔ)體合成下降,必然影響天然免疫反應(yīng)。肝硬化時(shí),由于慢性炎癥及持續(xù)感染等刺激,患者常常表現(xiàn)為血清IL-8等細(xì)胞因子的明顯升高[7],肝硬化患者血清IL-8比正常人顯著升高(P<0.01)。這說明IL-8參與了肝硬化的病理過程。IL-8尤其受體即趨化因子受體調(diào)節(jié),IL-8與趨化因子受體結(jié)合后,迅速被細(xì)胞吞噬(內(nèi)化),內(nèi)化以后,趨化因子受體又能迅速再循環(huán)到膜表面,IL-8可以迅速反饋抑制趨化因子受體的表達(dá)。肝硬化患者血清IL-8升高,紅細(xì)胞趨化因子受體和紅細(xì)胞天然免疫能力均降低且與IL-8升高呈負(fù)相關(guān),說明紅細(xì)胞參與了肝硬化患者的免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)等病理過程的調(diào)節(jié),紅細(xì)胞上的CR1與趨化因子受體之間的關(guān)系及病理過程中的調(diào)節(jié)機(jī)制,值得人們深入研究[8]。

    3.紅細(xì)胞天然免疫黏附功能在肝病不同病期的變化及意義

    肝病病情發(fā)展的嚴(yán)重程度與機(jī)體整體功能狀態(tài)和清除功能(特別是免疫清除功能)密切相關(guān)。紅細(xì)胞膜表面表達(dá)有數(shù)量眾多的免疫分子,如CD35(CR1)、CD44、CD58、CD59及趨化因子受體等,這些物質(zhì)在機(jī)體整體生理功能的維持具有非常重要的作用,CR1不但微調(diào)補(bǔ)體活化的強(qiáng)度、介導(dǎo)免疫黏附清除抗原抗體復(fù)合物,而且還介導(dǎo)吞噬清除;CD44不但參與細(xì)胞間相互作用,而且在淋巴細(xì)胞的發(fā)育、歸巢、腫瘤轉(zhuǎn)移、細(xì)胞激活和信號(hào)傳導(dǎo)中有重要作用;IL-8R的表達(dá)對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度、清除炎癥壞死物質(zhì)有重要作用。因此,紅細(xì)胞作為數(shù)量龐大的細(xì)胞群,其介導(dǎo)的免疫清除反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)功能是機(jī)體整體功能的具體體現(xiàn)。研究表明,不同肝病RNIAF雖然都不同程度地低于正常人群,但存在明顯的差異,在肝硬化不同分級(jí)中最為明顯,且RNIAF的變化與肝硬化病情嚴(yán)重程度高度相關(guān)。特別在重型恢復(fù)期,RNIAF快速回升至接近正常水平,而此時(shí)其他肝功能損害指標(biāo)如CHE、PT、PTA等恢復(fù)不顯著,因此,RNIAF可能是反應(yīng)肝病病情發(fā)展變化的靈敏指標(biāo)。同sCR1與肝病病情嚴(yán)重程度的關(guān)系比較,RNIAF與肝病病情嚴(yán)重程度的變化相關(guān)性更好、靈敏性更高。RNIAF的變化可考慮作為判斷臨床肝病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[2]。馬中華人民共和國(guó)成立等[9]研究結(jié)果表明,肝硬化患者紅細(xì)胞免疫功能損害的RBC-C3b活性降低,RBC-ICR水平明顯升高,尤以肝硬化腹水組為甚。這一結(jié)果說明肝硬化患者的紅細(xì)胞免疫功能的低下,參與了該病的發(fā)生與發(fā)展。對(duì)肝硬化患者除了在臨床上進(jìn)行一些常規(guī)治療的同時(shí),適當(dāng)應(yīng)用一些氧自由基消除劑的治療可望提高機(jī)體的紅細(xì)胞免疫功能,對(duì)維持機(jī)體的免疫調(diào)控、控制其病情發(fā)展,提高治療效果均具有十分重要的臨床價(jià)值[10]。

    4.紅細(xì)胞免疫黏附功能及T細(xì)胞亞群狀態(tài)與活動(dòng)期

    慢性乙型肝炎HBV引起肝臟損害與患者機(jī)體免疫細(xì)胞及免疫因子對(duì)HBV的免疫應(yīng)答和免疫病理反應(yīng)有密切關(guān)系。正常情況下,紅細(xì)胞表面CR1分子(CD35)能與帶有補(bǔ)體的C3b受體結(jié)合并協(xié)助促進(jìn)吞噬系統(tǒng)對(duì)CIC的清除,由RBC把這些結(jié)合物帶到肝脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)進(jìn)行處理,紅細(xì)胞表面CR1活性的發(fā)揮,影響著紅細(xì)胞黏附和清除免疫復(fù)合物的能力。CD4+、CD8+這兩個(gè)T細(xì)胞亞群相互協(xié)調(diào)、平衡,共同達(dá)到清除病原體的目的。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,CAH外周血RBC-C3bRR、DT ER降低,反映了紅細(xì)胞對(duì)抗原物質(zhì)的免疫黏附能力下降,是由于肝炎發(fā)病過程中伴有紅細(xì)胞質(zhì)和量的改變,紅細(xì)胞表面的CR1活性也受到影響。RBC-ICR增高,是肝組織的損害導(dǎo)致IC不能從紅細(xì)胞上解離清除而重返血循環(huán),且IC占據(jù)紅細(xì)胞表面C3b受體的位置,也是導(dǎo)致RBC-C3bRR下降的原因之一。HBV感染后肝功能損傷同時(shí)伴有T細(xì)胞亞群失衡。病人CD4+有下降趨勢(shì),CD8+明顯增高,且CD8+的增高與ALT呈正相關(guān)[11],CD8+主要為細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞,它主要?dú)籋BV感染的靶細(xì)胞,但CD8+的過分反應(yīng)也同時(shí)引起肝細(xì)胞大量損傷,表現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。RBC-ICR與CD4+、CD8+呈負(fù)相關(guān),由于主要對(duì)Th功能起封閉作用的抑制因子是免疫復(fù)合物的過度生成,其能阻斷Th對(duì)靶細(xì)胞的識(shí)別和攻擊,CD4+Th細(xì)胞應(yīng)答低下。CD4+/CD8+比例降低說明細(xì)胞免疫功能降低,機(jī)體存在免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)功能紊亂[12]。1993年Horuk等[13]證實(shí)紅細(xì)胞趨化因子受體(ECKR)作為一種清除受體,清除血液中的趨化因子,在炎癥腫瘤等情況下血液中出現(xiàn)過量IL-8趨化因子,這時(shí),紅細(xì)胞就能結(jié)合過多的IL-8,從而使得結(jié)合的IL-8失去了對(duì)靶細(xì)胞的作用,紅細(xì)胞的這種作用在于維持一個(gè)合適的CK濃度,保證中性粒細(xì)胞等敏感地從血液中向CK濃度較高的炎癥部位游動(dòng)。肝癌患者與正常人相比,ECKR活性顯著降低,說明肝癌患者紅細(xì)胞結(jié)合IL-8的能力下降,因?yàn)楦伟┗颊逫L-8濃度明顯增高,這樣,紅細(xì)胞表面趨化因子受體大量被IL-8覆蓋,使得紅細(xì)胞IL-8受體分子結(jié)合能力明顯降低。提高肝癌患者紅細(xì)胞免疫系統(tǒng)調(diào)控能力,改善肝癌患者ECKR結(jié)合活性,具有重大的臨床意義。


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