無癥狀性多發(fā)性骨髓瘤，也稱為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤，與意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）相似，后者被認為是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展過程中的早期階段，而冒煙型多發(fā)性骨髓瘤則是處于MGUS和多發(fā)性骨髓瘤之間的階段。

    MGUS每年進展為有癥狀多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生率約為1%,而冒煙型多發(fā)性骨髓瘤進展為多發(fā)性骨髓瘤的概率逐年降低，診斷后最初5年內(nèi)為10%,第2個5年內(nèi)降至3%,而在隨后10年內(nèi)降至1%.隨著多發(fā)性骨髓瘤研究的進展，目前對冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的認識更加深入。

    一、標準

    2003年國際骨髓瘤工作組（IMWG）首次統(tǒng)一了冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準，定義為血清單克隆M蛋白≥30和（或）骨髓單克隆漿細胞比例≥10%,無貧血、骨病變、高鈣血癥、腎功能受損等終末器官損害。

    最近Rajkumar等提出，冒煙型多發(fā)性骨髓瘤診斷標準中骨髓單克隆漿細胞比例應強調(diào)上限值60%,因為漿細胞比例大于60%的患者，臨床上多在2年內(nèi)進展為多發(fā)性骨髓瘤，因此在診斷時應該定義為多發(fā)性骨髓瘤，且需要立即治療。

    臨床上診斷冒煙型多發(fā)性骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤，主要區(qū)別在于終末器官的損害，其診斷標準依賴于所采用檢測方法的特異性和敏感性。鑒于檢測技術(shù)的快速發(fā)展，對于終末器官損害的定義，可能會在未來幾年內(nèi)發(fā)生改變，這將對臨床上多發(fā)性骨髓瘤前期病變的診斷及治療產(chǎn)生直接影口向。

    二、治療進展

    既往認為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤僅需隨訪觀察。而隨著多發(fā)性骨髓瘤治療藥物的研究進展，在權(quán)衡藥物毒副反應及療效的同日寸，不少研究者開始試圖探索并進行冒煙型多發(fā)性骨髓瘤早期治療，以期延緩疾病進展時間。

    早在20世紀，已有研究者比較了在冒煙型多發(fā)性骨髓瘤診斷當時及疾病進展日寸分別給予馬法蘭聯(lián)合**治療的效率，遺憾的是，兩組患者的治療反應、生存期及疾病進展日寸間無明顯。

    此后，沙力度胺亦被用于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療。Rajkumar等對16例冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者給予沙力度胺單藥治療，其中6例患者獲得部分緩解（PR），5例患者達到微小緩解（MR）。

    另外兩項Ⅱ期臨床試驗將沙力度胺單藥用于治療29例和28例冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者，沙力度胺起始劑量為200mg/d,之后根據(jù)患者的耐受情況逐漸加量，直至最大劑量600——800mg/d,結(jié)果顯示30%以上的患者達到PR,但并不能延緩疾病進展，而且副作用明顯，包括深靜脈血栓形成、神經(jīng)毒性和消化道癥狀等。

    另外，也有研究者將白細胞介素（IL）-1受體拮抗劑Anakinra、姜黃素、特異性COX-2抑制劑Celecoxib、m-3脂肪酸、綠茶提取物等用于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療隨著雙膦酸鹽的臨床應用及其預防骨病變相關(guān)事件及抗腫瘤的雙重作用，研究者開始探究其在冒煙型多發(fā)性骨髓瘤中的作用，一項帕米膦酸治療早期多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗證實其可有效降低骨病變相關(guān)事件，但對疾病進展時間（TTP）無影響。

    之后一項研究唑來膦酸單藥治療smm的Ⅲ期臨床試驗得到了同樣的結(jié)果。鑒于雙膦酸鹽單藥治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的局限性，于是研究者開始著眼于聯(lián)合用藥，以期進一步獲得更好的療效。Barl0gle等[12]聯(lián)合沙力度胺及帕米膦酸用于治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者。

    最新Whag等報道與單用唑來膦酸相比，沙力度胺聯(lián)合唑來膦酸可有效降低冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者進展為多發(fā)性骨髓瘤的時間。雖然上述研究結(jié)果一定程度上反映了早期治療的有效性，但受樣本量少等諸多因素的限制，結(jié)果仍需要通過多中心、大樣本、隨機對照的臨床試驗進一步證實。

    三、危險分層模型

    上述研究并沒有在人組冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者中區(qū)分高危、低?；颊?，對于低?；颊撸艽笠徊糠只颊呖赡懿粫l(fā)展成多發(fā)性骨髓瘤，若對他們進行預防性化療非但無益反而有害健康，而對于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者中具潛在疾病進展的高風險患者，則推薦立即給予治療來延緩疾病的進展。

    于是不少學者提出了一系列冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的預后指標，用于評估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤進展為癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的風險，以期識別其中的高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者。

    目前用于評估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤疾病進展風險的危險分層體系主要包括美國MayoClinic危險分層模型和西班牙PETHEMA危險分層模型。MayoClinic模型評估指標主要包括：（1）M蛋白濃度≥30g/L;（2）血清游離輕鏈（SFLC）比值<1/8或者>8;（3）骨髓槳細胞≥10%.

    5年隨訪結(jié)果顯示具上述1項、2項和‘項危險因素的冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者，其平均進展為多發(fā)性骨髓瘤的風險分別為25%、51%和76%.

    西班牙PETHEMA危險分層不良因素包括：（1）異常槳細胞數(shù)與骨髓槳細胞總數(shù)比值≥95%;（2）免疫麻痹，即1——2種正常的免疫球蛋白低于正常下限。

    無上述2項危險因素、具上述1項或者2項的患者，其5年內(nèi)疾病進展風險分別為4%、46%和72%.臨床危險分層模型的提出為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤診療提供了良好的指導作用。

    但研究者對上述2個模型的一致性進行驗證后發(fā)現(xiàn)，兩者差異具統(tǒng)計學意義，即對同一患者危險分層的評價存在不同的結(jié)果。

    因此，尚需要更完善的模型來評估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤個體化危險分層體系。也有研究者對上述指標進一步探索更新，認為骨髓槳細胞比例≥60%,SFLC比值≥100,正電子發(fā)射計算機體層成像CT（PET-CT）或MRI發(fā)現(xiàn)有骨病變或髓外浸潤是冒煙型多發(fā)性骨髓瘤進展為多發(fā)性骨髓瘤的主要預測指標，這部分患者需要立即治療。

    此外，研究者試圖通過分子及免疫表型標志、遺傳學異常等新的指標來預測冒煙型多發(fā)性骨髓瘤向多發(fā)性骨髓瘤進展的風險。Pawa等發(fā)現(xiàn)槳細胞CDffl高度表達可作為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的不良預后因子。Rajkumar等發(fā)

    現(xiàn)存在t（4;14）異常的冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者，其TTP和總生存（OS）均明顯短于t（11;14）異?；颊摺ianchi等提出外周血高槳細胞水平（>5x10^6/L或>5%,即每100個外周血單個核細胞中的比例）的冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者在診斷最初2年內(nèi)進展為多發(fā)性骨髓瘤的風險明顯升高。

    也有研究者試圖利用基因表達探針模型來區(qū)分高、低危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者，但已有關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤危險分層的基因表達結(jié)果并不理想。

    綜上，當前冒煙型多發(fā)性骨髓瘤危險分層體系主要基于異常槳細胞免疫表型、槳細胞比例、M蛋白水平、sFLC比值、單克隆蛋白的類型（IgA型易進展）、異常的MRI檢查結(jié)果、骨髓累及程度和未累及的免疫球蛋白水平下降等。

    四、高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者治療進展

    一系列危險因素的提出，有助于識別冒煙型多發(fā)性骨髓瘤高?；颊卟⑦m時進行治療。而隨著高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者概念的提出，針對這部分患者的治療研究也拉開了序幕。

    Rajkumar正在進行一項PETHEMAⅢ期臨床試驗，觀察來那度胺聯(lián)合**治療高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的療效，已有中位32個月的隨訪數(shù)據(jù)顯，與對照組，那胺合塞米松治組患者的TTP和OS明顯延長，且可耐受，但由于該試驗是聯(lián)合應用，無**確區(qū)分2種藥物各自對治療的貢獻。

    美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）/美國西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）正啟動一項來那度胺單藥治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的研究。此外，眾多治療高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗正在進行中，包括針對單克隆抗體的藥物如IPH2101[抗殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR），NCT01222286和NCT01248455]、BHQ880（抗DKK1,NCT01302886）、Elotuzumab（抗CS1,NCT01441973）、Slituximab（抗IL-6,NCT01219010和NCT01484275），以及蛋白酶體抑制劑硼替佐米（NCT00983346）和新一代蛋白酶體抑制劑Carfiizomib（NCT01572480）、MLN9708（NCT01660997）等的應用。

    而新近如自然殺傷T細胞對冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的作用等研究[6]為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤治療開拓了新的領(lǐng)域，相信在高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的治療上會有新的突破。

    五、爭議與思考

    近年來的臨床研究正在挑戰(zhàn)對于冒煙型多發(fā)性骨髓瘤等待和觀察的傳統(tǒng)觀點。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤中約50%的患者在診斷5年內(nèi)并不出現(xiàn)終末器官損害，而其中約30%的患者在10年內(nèi)仍然保持無癥狀狀態(tài)。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤是否應早期治療仍存在爭議。

    不推薦冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者常規(guī)給予化療，主要是考慮到藥物的毒副反應及患者的耐受性。目前指南推薦冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的標準治療仍是密切隨訪觀察，直到出現(xiàn)疾病進展。最近更新的2013版梅奧mSMART指南提出了冒煙型多發(fā)性骨髓瘤開始治療的指征：骨髓槳細胞比例大于60%;顯著異常sFLC比值；PET-CT或者MRI檢查發(fā)現(xiàn)骨病變或者髓外侵犯。

    高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者需要及時治療，但是，目前臨床上應用的危險分層模型具有明顯的不一致性，如何精確地在冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者診斷時篩選出今后將進展為有癥狀多發(fā)性骨髓瘤的這部分患者，仍是目前存在的最大難題之一。

    可見如果能夠建立準確地識別高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的危險分層體系，將是冒煙型多發(fā)性骨髓瘤治療的重大突破。另一個存在爭議的問題，是如何進行治療終點的選擇。

    目前大部分研究均從療效反應、療效持續(xù)時間、TTP、無進展生存期、藥物毒副作用等來評估不同藥物治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的效果，而從患者的OS方面著眼較少，因此我們還需要考慮到藥物治療在延長患者OS中的重要作用，提高患者生存質(zhì)量。

    綜上，冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者診斷時即需進行治療還是暫緩治療？臨床上對高?；颊哌M行治療，而對低?；颊唠S訪觀察？

    目前仍缺乏相應多中心隨機對照臨床試驗的數(shù)據(jù)來驗證這些問題，藥物長期使用的毒副作用仍是制約治療的關(guān)鍵，而更完善、更準確評估冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者個體化危險分層體系的建立將為冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療提供新的思路，新藥的臨床試驗正在進行中，也為未來冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了更多的理論依據(jù)。