慢性粒細(xì)胞白血病是一類發(fā)生在造血干細(xì)胞的以髓系細(xì)胞慢性增殖為主要特征的惡性克隆性疾病，95%的患者骨髓中可找到Ph染色體，即t（9;22）（q34;qll），并均可檢測到BCR-ABL融合基因。

    酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼的出現(xiàn)，徹底改變了慢性粒細(xì)胞白血病的治療過程和理念，使慢性粒細(xì)胞白血病藥物治療的主要目標(biāo)從追求癥狀緩解或血液學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樽非蠹?xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)和分子學(xué)反應(yīng)，爭取患者獲得長期無疾病進(jìn)展生存并提高生活質(zhì)量。筆者結(jié)合國內(nèi)外最新的臨床實踐和研究數(shù)據(jù)，概述我國目前慢性粒細(xì)胞白血病領(lǐng)域的診療現(xiàn)狀和展望。

    一、中國慢性粒細(xì)胞白血病現(xiàn)狀

    1.流行病學(xué)現(xiàn)狀：

    我國1986-1988年進(jìn)行的全國白血病發(fā)病情況調(diào)查結(jié)果顯示，慢性粒細(xì)胞白血病的年發(fā)病率為0.36/10萬，低于西方國家，但中國慢性粒細(xì)胞白血病患者較西方國家患者年輕，中位發(fā)病年齡為40——50歲，而西方國家的中位發(fā)病年齡為65歲。

    2.治療現(xiàn)狀：

    中國慢性粒細(xì)胞白血病的治療模式多樣，羥基脲依舊是治療慢性粒細(xì)胞白血病最常用的藥物之一，三分之一的患者接受了伊馬替尼治療，四分之一使用干擾素治療，阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺等亦有使用。一項關(guān)于慢性粒細(xì)胞白血病的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在2001-2006年間上海地區(qū)21家中心的615例患者，使用伊馬替尼、干擾素α和羥基脲的患者分別占35.3%、33.0%和12.7%,接受異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的患者僅占4.6%.

    伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的療效確切，我院初診慢性粒細(xì)胞白血病慢性期（慢性粒細(xì)胞白血病-CP）患者使用伊馬替尼治療，10年無疾病進(jìn)展生存率為96%,但其價格相比其他藥物要高得多。

    隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和國家在醫(yī)療領(lǐng)域的投入，越來越多的患者將能夠使用伊馬替尼，比如上海地區(qū)2001年僅有5%的患者使用伊馬替尼，2006年該比例巳達(dá)60.7%,相信隨著越來越多地區(qū)將伊馬替尼列入醫(yī)保基本用藥目錄，會有更多的患者從中受益。

    allo-HSCT仍是目前惟一可以治愈慢性粒細(xì)胞白血病的方法。酪氨酸激酶抑制劑的問世使選擇allo-HSCT作為一線治療的慢性粒細(xì)胞白血病患者越來越少。中國造血干細(xì)胞移植登記組的報告顯示，2007年我國釆用移植治療的患者中慢性粒細(xì)胞白血病占26%,2008年巳降至16%,2012年則不足8%.

    同期使用伊馬替尼治療的比例增加，說明伊馬替尼巳獲得了更多患者及臨床醫(yī)生的認(rèn)可。在2011年版中國慢性粒細(xì)胞白血病診斷與治療指南及2013年更新版中，均將伊馬替尼列為慢性粒細(xì)胞白血病-CP—線用藥。

    二、中國慢性粒細(xì)胞白血病的診治展望

    1.慢性粒細(xì)胞白血病診斷方法：

    Ph染色體或BCR-ABL融合基因是慢性粒細(xì)胞白血病的特征性標(biāo)志，對慢性粒細(xì)胞白血病的診斷具有重要意義。細(xì)胞遺傳學(xué)（包括骨髓染色體核型分析和熒光原位雜交技術(shù)）和分子學(xué)）逆轉(zhuǎn)錄（RT）-PCR方法]是檢測的主要方法。

    國內(nèi)較大規(guī)模醫(yī)院均開展了細(xì)胞遺傳學(xué)檢測Ph染色體和RT-PCR法測定BCR-ABL融合蛋白，但調(diào)查顯示，只有72%的慢性粒細(xì)胞白血病患者進(jìn)行了染色體核型分析，62%的患者檢測了BCR-ABL融合基因。

    隨著實驗室技術(shù)的推廣和普及，尤其是近年繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育的深入，血液科醫(yī)師將越來越多地接受慢性粒細(xì)胞白血病的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，所謂“Ph陰性慢性粒細(xì)胞白血病”將在中國不復(fù)存在，慢性粒細(xì)胞白血病的規(guī)范化診斷為一。

    2.慢性粒細(xì)胞白血病的規(guī)范化治療：

    10余年來，伊馬替尼已經(jīng)取代了allo-HSCT成為慢性粒細(xì)胞白血病的一線治療，但在此前缺乏兩種治療方法的比較性研究以支持這一觀點。2013年我們的一項前瞻性研究報道了初發(fā)慢性粒細(xì)胞白血病-CP患者接受伊馬替尼或同胞HLA全相合allo-HSCT比較的結(jié)果。

    該研究納入348例年齡小于55歲、診斷慢性粒細(xì)胞白血病小于1年的慢性粒細(xì)胞白血病-CP患者，其中伊馬替尼組176例，allo-HSCT組172例。

    結(jié)果顯示，伊馬替尼組和allo-HSCT組6年無疾病進(jìn)展生存率分別為96%和78%（p<0.0001），6年總生存率分別為99%和79%（p<0.0001）。以上數(shù)據(jù)證實，伊馬替尼治療初發(fā)慢性粒細(xì)胞白血病-CP的療效優(yōu)于allo-HSCT.在當(dāng)今的中國，由于經(jīng)濟(jì)或年齡等因素的限制，仍會有一定比例的慢性粒細(xì)胞白血病-CP患者將allo-HSCT作為首選。

    對于慢性粒細(xì)胞白血病加速期患者，國內(nèi)外均推薦酪氨酸激酶抑制劑作為首選以橋接allo-HSCT.我們比較了未曾應(yīng)用過伊馬替尼的慢性粒細(xì)胞白血病加速期患者接受伊馬替尼（87例）或allo-HSCT（45例）的療效。結(jié)果顯示allo-HSCT優(yōu)于伊馬替尼。

    鑒于加速期具有進(jìn)展期疾病的特征、allo-HSCT可以提供治愈疾病的機會以及對于二代甚至三代酪氨酸激酶抑制劑補救治療效果持久性的疑問，相信更多的醫(yī)生將會選擇allo-HSCT以期達(dá)到根治疾病的目的。急變期患者釆用酪氨酸激酶抑制劑單藥或聯(lián)合化療之后接受allo-HSCT已成為國內(nèi)外推薦的標(biāo)準(zhǔn)療法。

    3.慢性粒細(xì)胞白血病治療反應(yīng)的監(jiān)測：

    慢性粒細(xì)胞白血病治療的規(guī)范化不僅局限于疾病的診斷與治療，更重要的是體現(xiàn)在治療過程中系統(tǒng)規(guī)范的監(jiān)測與評估，后者已成為TKI治療中的必要組成部分，不容忽視。

    爭取盡早獲得更深層次的分子學(xué)反應(yīng)，如主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR），后者預(yù)示著長期穩(wěn)定地控制疾病。2011年版中國慢性粒細(xì)胞白血病診斷與治療指南推薦了酪氨酸激酶抑制劑治療過程中疾病監(jiān)測的方式和頻率。

    細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)可釆用骨髓標(biāo)本分析。分子學(xué)反應(yīng)釆用實時定量PCR（Q-PCR）檢測外周血或骨髓中BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平，檢測結(jié)果推薦釆用國際標(biāo)準(zhǔn)化報告。

    對于酪氨酸激酶抑制劑療效不佳或治療失敗的患者，進(jìn)行BCR-ABL激酶區(qū)突變分析（常見的TKI耐藥機制之一）是非常必要的。外周血Q-PCR監(jiān)測是國際上最常用的方法。

    我們的研究發(fā)現(xiàn)，在TKI治療和監(jiān)測中，外周血和骨髓標(biāo)本中BCR-ABLmRNA水平的差異性和相關(guān)性隨著分子學(xué)反應(yīng)的深度而改變，提示要謹(jǐn)慎解讀或轉(zhuǎn)換不同標(biāo)本來源的BCR-ABLmRNA數(shù)值，外周血和骨髓Q-PCR數(shù)值不一定完全相等。

    使用伊馬替尼治療的患者，用藥3個月時的BCR-ABLmRNA水平可以有效預(yù)測遠(yuǎn)期無病生存和總生存。來自英國的一項伊馬替尼治療282例初發(fā)慢性粒細(xì)胞白血病-CP患者的研究中，根據(jù)用藥3個月時的BCR-ABL mRNA水平是否小于10%將患者分為低組和組，組和組8疾病生存率分別為92.8%和57.0%（p<0.001），8年總生存率分別為93.3%和56.9%p<0.001）。

    由于檢測方法不同、檢測試劑有異，各個醫(yī)療機構(gòu)之間的慢性粒細(xì)胞白血病相關(guān)基因檢測結(jié)果不能互認(rèn)。2012年，我院通過與慢性粒細(xì)胞白血病國際參比實驗室之一的澳大利亞阿德萊德試驗室進(jìn)行標(biāo)本交換、鑒定與比對，已經(jīng)獲得了有效的轉(zhuǎn)換因子，實現(xiàn)了BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本Q-PCR報告的國際標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)值。實驗室的國際標(biāo)準(zhǔn)化是國慢性粒細(xì)胞白血病療過程的必經(jīng)之路。

    釆用國際標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)值還是與基線相比下降的3個對數(shù)定義分子生物學(xué)療效，哪種方法更具有臨床意義？我們的結(jié)果顯示，以國際標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)值評估有更強的預(yù)示效能，從另一角度體現(xiàn)了推廣國際標(biāo)準(zhǔn)化的必要性。

    三、慢性粒細(xì)胞白血病“治愈”的可能性

    “絕對治愈”指體內(nèi)所有白血病細(xì)胞被完全清除；“臨床治愈”指白血病臨床癥狀消失，利用超靈敏的PCR技術(shù)無法檢測到體內(nèi)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本。

    法國研究小組報道了一項多中心臨床試驗——伊馬替尼停藥試驗，該研究觀察了100例至少持續(xù)2年獲得完全分子學(xué)反應(yīng)的慢性粒細(xì)胞白血病患者停藥后的情況：所有患者中位隨訪17個月，69例追蹤至少12個月，其中40例在停藥后的半年內(nèi)出現(xiàn)分子學(xué)復(fù)發(fā)，當(dāng)停藥12個月時，69例患者中持續(xù)完全分子學(xué)反應(yīng)者僅為41%.

    此后，伊馬替尼和（或）二代酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合干擾素或疫苗等治療以期獲得停藥不復(fù)發(fā)的研究成為近年的熱點。但由于這些研究例數(shù)較少，隨訪時間尚短，停藥后是否可以獲得安全、持久的疾病不復(fù)發(fā)尚需進(jìn)一步探索。

    當(dāng)今，國內(nèi)外的推薦或指南均不建議慢性粒細(xì)胞白血病患者停藥，即使應(yīng)用二代TKI獲得了穩(wěn)定而持久的完全分子學(xué)反應(yīng)。

    停藥僅限于臨床研究，停藥或治愈是否將成為未來慢性粒細(xì)胞白血病的追求目標(biāo)也存在爭議，至少尚需長期的臨床觀察和實驗室探索，尋找更為敏感的檢測技術(shù)，以精確識別哪些患者可以停藥。

    總之，酪氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)使慢性粒細(xì)胞白血病進(jìn)入了靶向治療的新紀(jì)元，中國慢性粒細(xì)胞白血病診斷及治療亦取得了長足的進(jìn)步，規(guī)范的診療和監(jiān)測將使更多的慢性粒細(xì)胞白血病患者從中獲益，減少疾病進(jìn)展，獲得更長的生存期。