半個(gè)多世紀(jì)以來，隨著心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的不斷深入和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，心衰藥物治療已經(jīng)從短期應(yīng)用正性肌力藥物和血管活性藥物，轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍?duì)心室重構(gòu)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌為主的長(zhǎng)期治療。主要以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑為基石，以阻斷甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，從而改善心衰患者的預(yù)后。但是，雖然經(jīng)過目前最優(yōu)的心衰藥物治療，心衰患者的總體預(yù)后仍較差。因此，也推動(dòng)了心衰藥物的研發(fā)，近年已經(jīng)有些新藥被用于臨床，有了一系列的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。主要有伊伐布雷定、左西孟旦、托伐普坦、奈西利肽等。

    1　伊伐布雷定

    起搏電流是心臟竇房結(jié)細(xì)胞自律工作的基礎(chǔ)，伊伐布雷定主要是選擇性特異性的抑制心臟竇房結(jié)起搏電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的頻率，從而減慢心律。因?yàn)樾穆蓽p慢，舒張期延長(zhǎng)，心肌耗氧量降低，有抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。

    BEAUTIFUL試驗(yàn)是該藥的首個(gè)臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)是心衰和因心衰住院率，均呈現(xiàn)陰性結(jié)果。但是亞組分析發(fā)現(xiàn)，心律大于70次/min的患者可能獲益。2010年進(jìn)行了SHIFT臨床試驗(yàn)，入選患者隨機(jī)分為伊伐布雷定組（標(biāo)準(zhǔn)治療+伊伐布雷定）和安慰劑組（標(biāo)準(zhǔn)治療+安慰劑）。平均隨訪22.9個(gè)月，結(jié)果顯示，與安慰機(jī)組相比，主要終點(diǎn)事件顯著降低18%.SHIFT試驗(yàn)首次以充分的證據(jù)證實(shí)心律是心衰的***危險(xiǎn)因素，原有心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定進(jìn)一步控制心律可以顯著改善心衰患者的預(yù)后，從而奠定了伊伐布雷定作為標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上一個(gè)新增的藥物的地位。另外在真實(shí)的治療世界中，β受體阻滯劑作為標(biāo)準(zhǔn)治療之一的重要藥物常不能達(dá)到目標(biāo)劑量。主要原因有慢性阻塞性肺?。–OPD）、低血壓、因負(fù)性肌力作用心衰惡化等。伊伐布雷定無負(fù)性肌力作用，無引起氣道收縮的副反應(yīng)，因此成為心衰治療領(lǐng)域中一個(gè)有前途的藥物。

    基于目前的研究結(jié)果，歐洲和中國(guó)的最新心力衰竭指南都一致推薦伊伐布雷定作為新增的藥物。適應(yīng)癥：適用于竇性心律的EF降低的心衰患者（HFREF）。使用ACEI或者ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達(dá)到推薦劑量或者最大劑量，心律仍然≥70次/min,并持續(xù)有癥狀（NYHAⅡ——Ⅳ級(jí)），可加用伊伐布雷定（ⅡA類B級(jí)）；不能耐受β受體阻滯劑，心律≥70次/min的有癥狀患者，也可以使用伊伐布雷定（ⅡA類C級(jí)）。應(yīng)用方法：2.5mg,每日2次，根據(jù)心律調(diào)整用量，最大劑量7.5mg,每日2次，患者靜息心律宜控制在60次/min,不宜低于55次/min.

    2　托伐普坦

    心衰患者常伴有液體潴留和低鈉血癥的表現(xiàn)。常規(guī)利尿劑能減輕患者的液體潴留，但是在排水的同時(shí)也排鈉，常常導(dǎo)致低鈉血癥，低鈉血癥也是心衰患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)生希望有一種利尿劑只排水，而不排鈉，托伐普坦應(yīng)運(yùn)而生。

    基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)精氨酸加壓素（AVP），又稱抗利尿激素，在體液和電解質(zhì)平衡方面發(fā)揮重要作用，其不適當(dāng)?shù)倪^度分泌是導(dǎo)致患者液體潴留及低鈉血癥的重要因素。AVP通過三種受體亞型發(fā)揮作用，V1A受體主要存在血管平滑肌和心肌細(xì)胞上，介導(dǎo)血管的收縮和心肌細(xì)胞收縮；V2受體主要存在于腎臟**管，介導(dǎo)自由水的重吸收；V3受體主要存在于垂體前葉，介導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放。目前沒有直接抑制AVP釋放的藥物，主要是針對(duì)AVP作用受體的拮抗劑。有V2受體拮抗劑托伐普坦，以及V1A/V2受體考尼伐坦。國(guó)內(nèi)上市并已在臨床使用的是托伐普坦。

    托伐普坦目前已經(jīng)擁有較多的臨床證據(jù)。ACTIVE IN CHF研究患者隨機(jī)接收安慰劑或托伐普坦30、60或90mg/d劑量加包括利尿劑的標(biāo)準(zhǔn)治療，使用至60d.結(jié)果顯示，托伐普坦顯著降低NYHAⅢ/Ⅳ心衰患者24h體重；改善第1天和出院時(shí)呼吸困難和水腫癥狀；改善心衰伴低鈉或充血癥狀患者中期臨床結(jié)果，具有良好安全性和耐受性。

    EVEREST研究通過3個(gè)***試檢測(cè)試托伐普坦在急性心衰住院患者中短期療效和長(zhǎng)期安全性。短期試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，患者隨機(jī)接受托伐普坦或安慰劑，主要終點(diǎn)是體重變化，患者自評(píng)總體狀況改善集成評(píng)分。長(zhǎng)期結(jié)果試驗(yàn)有雙重主要終點(diǎn)：所有原因病死率改善或非差效性；心血管死亡或心衰住院改善。結(jié)果顯示對(duì)于急性心力衰竭患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上使用托伐普坦能顯著改善心衰癥狀托伐普坦對(duì)心律、血壓、電解質(zhì)、腎功能沒有不良影響。長(zhǎng)達(dá)2年的隨訪顯示，托伐普坦是安全的，對(duì)于長(zhǎng)期臨床無不良影響。

    此外，托伐坦還擁有VICTOR、ECLIPSE、ME-TEOR等試驗(yàn)證實(shí)了該藥在改善心衰患者主要生理指標(biāo)方面具有良好的療效。

    鑒于該藥的良好的療效，ACC/AHA2013和中國(guó)2014心力衰竭指南均推薦該藥用于充血性心力衰竭。適應(yīng)癥：主要用于充血性心力衰竭、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向的患者，可顯著改善充血傾向相關(guān)癥狀，并且無明顯短期或長(zhǎng)期的不良影響。對(duì)于心衰并有低鈉患者可以降低心血管病所致的病死率（ⅡB類，B級(jí)）?；颊呤褂迷撍庨_始的頭兩天中利尿效果非常明顯，在我國(guó)開展的托伐普坦治療心源性水腫Ⅲ期試驗(yàn)的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，部分患者使用該藥的第1、2天尿量可達(dá)6000——7000ml,故口渴和多尿是患者主訴的兩個(gè)反應(yīng)。在使用期間，主要是第一個(gè)24h,需要密切關(guān)注血鈉情況，避免高鈉；同時(shí)因?yàn)榛颊呃蛐Ч黠@出現(xiàn)的口渴癥狀，所以限水不再那么嚴(yán)格。

    3　左西孟旦

    傳統(tǒng)的正性肌力藥物，無論是β腎上腺素能受體激動(dòng)劑還是磷酸二酯酶抑制劑都是增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量繼而增加心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度，增加心肌細(xì)胞收縮力。但是細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度顯著增加會(huì)導(dǎo)致增加心肌氧耗，容易誘發(fā)心律失常，心肌細(xì)胞損傷等，長(zhǎng)期使用可以增加患者的病死率。而左西孟旦為鈣離子增敏劑，使鈣離子誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，從而使心肌收縮力增加，而心律、心肌耗氧無明顯變化。通過激活三磷酸腺苷（ATP）敏感的鉀通道使外周靜脈擴(kuò)張，使心臟前負(fù)荷降低，對(duì)治療心力衰竭有利。

    左西孟旦最早被應(yīng)用于治療充血性心力衰竭，具有代表性的有LIDO研究。該研究選擇嚴(yán)重低心輸出量的心力衰竭患者203例，分別應(yīng)用左西孟旦和多巴酚丁胺持續(xù)靜脈輸注24h,結(jié)果顯示左西孟旦在增加心輸出量和降低肺毛細(xì)血管楔壓方面要明顯優(yōu)于多巴酚丁胺。31和180d的病死率要顯著低于多巴酚丁胺組。

    RUSSLAN研究左西孟旦用于心肌梗死合并左心衰竭的患者，結(jié)果顯示患者14和180d的病死率均明顯低于對(duì)照組，并且相比應(yīng)用高劑量，較低劑量[0.1——0.2μg/（kg?min）]的副反應(yīng)更少。但是對(duì)于左西孟旦治療心力衰竭的預(yù)后仍存在爭(zhēng)議。

    近期的SURVIVE研究入選了1327例患者，旨在評(píng)價(jià)中短期應(yīng)用左西孟旦或多巴酚丁胺對(duì)于嚴(yán)重心力衰竭患者長(zhǎng)期生存率的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在用藥5d以及31d左右的時(shí)候，患者呼吸困難有降低的趨勢(shì)，但是在180d的全因死亡率方面無差異。即便如此，大量的試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)左西孟旦在改善心力衰竭患者癥狀和短期預(yù)后方面具有良好的效果，也無證據(jù)提示增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

    因此，美國(guó)、歐洲以及中國(guó)心力衰竭指南一致推薦左西孟旦作為急性心力衰竭治療藥物之一，并且其正性肌力藥物作用***于β腎上腺能**，可以用于β受體阻滯劑使用的患者。治療的初始負(fù)荷劑量為6——12μg/kg,時(shí)間應(yīng)大于10min,之后應(yīng)持續(xù)輸注0.1μg/（kg?min）。對(duì)于同時(shí)應(yīng)用血管擴(kuò)張劑或（和）正性肌力藥物的患者，治療初期的推薦負(fù)荷劑量為6μg/kg.較高的負(fù)荷劑量會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，并可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率短暫升高。在負(fù)荷劑量給藥時(shí)以及持續(xù)給藥開始30——60min內(nèi)，密切觀察患者的反應(yīng)，如反應(yīng)過度（低血壓、心動(dòng)過速），應(yīng)將輸注速率減至0.05μg/（kg?min）或停止給藥。如初始劑量耐受性好且需要增強(qiáng)血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，則輸注速率可增至0.2μg/（kg?min）。對(duì)處于急性失代償期的嚴(yán)重慢性心衰患者，持續(xù)給藥時(shí)間通常為24h.停藥后，此效應(yīng)可能持續(xù)9d.應(yīng)用時(shí)檢測(cè)血壓和心電圖，避免血壓過低和心律失常。

    4　重組人B型利鈉肽

    人工合成的基因重組人B型利鈉肽（rhBNP），與心室肌分泌的天然利鈉肽具有相同的32個(gè)氨基酸序列。能與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞上的鳥苷酸環(huán)化酶受體結(jié)合，增加細(xì)胞內(nèi)的cGMP的含量，cGMP作為第二信使使動(dòng)靜脈擴(kuò)張。rhBNP是美國(guó)FDA近30年來首個(gè)批準(zhǔn)的治療急性心衰的藥物，國(guó)內(nèi)制劑商品名為新活素，國(guó)外藥名為奈西立肽。能夠擴(kuò)張小動(dòng)脈和靜脈，降低PCWP、右房壓、周圍血管阻力等，增加心輸出量。同時(shí)具有排鈉利尿作用，降低醛固酮和去甲腎上腺素，抑制內(nèi)皮素和腎上腺素的分泌。

    2002年JAMA發(fā)表了一項(xiàng)rhBNP與硝酸甘油治療急性心功能不全的有效性和安全性的臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示rhBNP緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快；RHBNP降低肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）作用起效快，療效明顯，該試驗(yàn)成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)腦利鈉肽上市的最關(guān)鍵的臨床依據(jù)。

    PRECEDENT試驗(yàn)表明，rhBNP治療急性失代償性心力衰竭，嚴(yán)重室性心律失常的發(fā)生率顯著低于多巴酚丁胺，rhBNP較多巴酚丁胺更安全，尤其對(duì)于有心動(dòng)過速、嚴(yán)重的房性或室性心律失常病史的患者。2011年ASCEND-HF試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。試驗(yàn)在全球30個(gè)國(guó)家298個(gè)中心，共納入了7141例急性心衰患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，腦利鈉肽可一定程度緩解患者呼吸困難，對(duì)患者腎功能無影響；腦利鈉肽對(duì)30d各種原因死亡率沒有影響；急性心衰患者應(yīng)用腦利鈉肽進(jìn)行治療是十分安全的，不會(huì)加重腎功能損害，也不會(huì)增加病死率。

    該藥已經(jīng)獲得了ESC和ACC/AHA及中國(guó)治療指南推薦。目前應(yīng)用以1.5——2.0μg/kg靜脈緩慢推注，繼而以0.1μg/（kg?min）靜脈滴注，也可以不用負(fù)荷量而直接持續(xù)靜脈滴入，療程一般3d.治療過程中需要注意患者的血壓狀況，注意患者的電解質(zhì)情況。

    5　重組人松弛素-2（SERELAXIN）

    多項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明，松弛素在心血管系統(tǒng)中的作用主要有：（1）與心臟的變力和變頻效應(yīng)有關(guān)。（2）誘導(dǎo)一氧化氮生成、降低血管張力，拮抗血管對(duì)內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺的收縮反應(yīng)，增加心、腎血流量；影響攝水及對(duì)腎功能的調(diào)節(jié)，維持容量平衡。（3）抑制心肌肥大。（4）抗心肌缺血和再灌注損傷，減少心律失常。（5）參與心肌梗死后的修復(fù)和心肌再生。（6）抗纖維化作用。

    Pre-RELAX-AHF研究入選234例急性心衰患者，隨機(jī)給予患者靜脈注射SERELAXIN 10μg/（kg?min）、30μg/（kg?min）、100μg/（kg?min）和250μg/（kg?min）或安慰劑。每日對(duì)患者進(jìn)行隨訪至入院后第5、14、60天，記錄患者生命體征至第180天。研究結(jié)果顯示松弛素30μg/（kg?min）治療6、12、24h后呼吸困難癥狀改善較安慰劑組顯著改善（應(yīng)用李克量表評(píng)價(jià)），180d心血管病死亡明顯降低。RELAX-AHF 3是3期臨床研究，目的在于評(píng)價(jià)SERELAXIN治療AHF的有效性。共入選1161例AHF患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SERELAXIN治療可改善AHF患者呼吸困難的癥狀和體征，改善其他臨床終點(diǎn)，包括減少心衰惡化、減少利尿劑用量、縮短住院天數(shù)等，但不降低AHF再住院率。而且SERELAXIN的耐受性和安全性良好，可降低180d病死率。另外在心力衰竭藥物治療領(lǐng)域尚有內(nèi)皮素受體拮抗劑、腎素抑制劑、能量代謝等藥物，但目前均未獲得較好的臨床效果。去年我國(guó)自主研發(fā)的中藥芪藶強(qiáng)心膠囊完成了一項(xiàng)以生物標(biāo)記物為替代重點(diǎn)的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究表明在標(biāo)準(zhǔn)和優(yōu)化的心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用該藥，可以顯著降低慢性心衰患者的NT-proBNP.未來還需要開展以病死率為研究終點(diǎn)的研究，以提供更加令人信服的臨床證據(jù)。目前在心力衰竭藥物治療領(lǐng)域，新藥的出現(xiàn)方興未艾，傳統(tǒng)老藥也在不斷進(jìn)行循證的評(píng)價(jià)，相信在廣大心血管工作者的努力下，心力衰竭治療的前景必將得到極大的提高。