炎癥性腸?。↖BD）是一類病因不明的腸道非特異性炎癥，包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）。兒童炎癥性腸?。↖BD）活動(dòng)期的治療主要包括水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物治療和抗生素等藥物療法。

　　1．氨基水楊酸類藥物

　　5-氨基水楊酸（5-ASA）是臨床治療IBD并預(yù)防其復(fù)發(fā)最常用的氨基水楊酸類藥物，具有抑制局部炎癥、清除自由基和抑制免疫反應(yīng)等作用，柳氮磺胺吡啶（SASP）是其前體藥物。目前臨床上使用的主要是5-ASA的控釋制劑，其可控制藥物在腸道的釋放速度，保持藥物在回腸和結(jié)腸的有效濃度。

　　5-ASA口服和（或）直腸給藥，是目前輕中度UC患者誘導(dǎo)緩解以及維持治療的一線藥物。但最適宜的誘導(dǎo)緩解劑量仍有爭(zhēng)議。各臨床試驗(yàn)的結(jié)論不一，但結(jié)果均提示最適宜初始劑量依賴于疾病的嚴(yán)重程度。維持治療的劑量也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)踐中仍傾向于延續(xù)使用誘導(dǎo)緩解的劑量。5-ASA栓劑或灌腸劑可用于遠(yuǎn)端病變的維持緩解治療，活動(dòng)期遠(yuǎn)端病變或全結(jié)腸病變聯(lián)合使用口服及直腸予5-ASA效果更佳。

　　兒童5-ASA類藥物常用劑量為：艾迪沙（Etiasa，美沙拉嗪緩釋顆粒劑）20～30 mg/（kg·d），分2、3次服用；頗得斯安（Pentasa R，由乙基纖維素制成包被的美沙拉嗪控釋微小膠囊劑）30～50 mg/（kg.d），分2、3次服用；安薩科（Asacol，Eudmgit-s包裹的美沙拉嗪制劑）30～50 mg/（kg·d），分2、3次使用。采用5-ASA治療2～4周后，如果對(duì)治療無反應(yīng)，應(yīng)考慮換用糖皮質(zhì)激素治療。

　　5-ASA用于CD患兒的誘導(dǎo)及緩解治療尚存爭(zhēng)議，目前缺乏大規(guī)模多中心的藥物臨床研究。針對(duì)2000例患者的薈萃分析表明，5-ASA用于CD維持緩解的療效并未優(yōu)于安慰劑組，但可減少僅有回腸病變或手術(shù)治療緩解的CD患者復(fù)發(fā)。

　　2012年中國(guó)成人IBD診斷與治療的共識(shí)意見：氨基水楊酸制劑適用于輕度活動(dòng)性CD的結(jié)腸型、末端回腸型和回結(jié)腸型，而對(duì)中度活動(dòng)性CD療效不明確；使用氨基水楊酸制劑誘導(dǎo)緩解后可繼續(xù)作為緩解期的維持治療，但其對(duì)激素誘導(dǎo)緩解后維持緩解的療效尚未確定。目前認(rèn)為，對(duì)于兒童輕度或輕中度回腸CD、同結(jié)腸CD及結(jié)腸CD的患者可選擇5-ASA，劑量與UC患兒相同。

　　2糖皮質(zhì)激素

　　糖皮質(zhì)激素通過降低毛細(xì)血管通透性，穩(wěn)定細(xì)胞膜，減少白三烯、前列腺素及血栓素等炎性因子的釋放，可迅速抑制炎癥、緩解癥狀，有效控制急性活動(dòng)性炎癥。適用于IBD急性發(fā)作期且足量5-ASA治療無效時(shí)，不可用于維持緩解治療。根據(jù)病變部位及病變程度決定給藥途徑（急性重癥病變時(shí)靜脈給藥、中重度病變口服治療，激素直腸局部給藥用于遠(yuǎn)端結(jié)腸病變）。有報(bào)道部分早期靜脈激素治療不能緩解的患者某些基因表達(dá)升高，提出基因表達(dá)圖譜可能有助于判斷重癥UC患兒是否為激素抵抗，協(xié)助制定治療方案。

　　中重度UC患兒早期接受糖皮質(zhì)激素治療，可獲得較高的治療應(yīng)答率。兒童**口服從高劑量40～60 mg/d開始，癥狀改善后，逐漸減少用量，直到徹底停藥。其他還可采用氫化可的松10 mg /（kg·d）或甲潑尼龍1.0～1.5 mg/ （kg·d）治療，分次靜脈給予。美國(guó)國(guó)家健康協(xié)會(huì)建議，每日口服糖皮質(zhì)激素5 mg以上，持續(xù)2個(gè)月以上者應(yīng)檢查骨密度。因此，需注意藥物相關(guān)不良反應(yīng)并行相應(yīng)處理，宜同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D。50％的患兒對(duì)激素有依賴性。**逐漸減量時(shí)，有些患兒的癥狀會(huì)復(fù)發(fā)。

　　CD患兒常見激素依賴，尤其是發(fā)病年齡早、伴上消化道癥狀者激素依賴更多見，應(yīng)慎用激素。CD合并有瘺管形成及膿腫者禁用。按日本2006年兒童CD治療規(guī)范的共識(shí)意見，糖皮質(zhì)激素推薦用于全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）治療1周無效或并發(fā)有腸外癥狀者。足量激素治療[**龍用法：1 mg/（kg·d），最大劑量為40 mg/d，口服或靜脈滴注]應(yīng)持續(xù)至臨床癥狀控制后至少2周。以后根據(jù)病情逐漸減量，推薦每2周減10 mg，直至20 mg/d；然后再每2周減5 mg，直至停用。總療程2～3個(gè)月。

　　對(duì)激素依賴的IBD患者可采用免疫調(diào)節(jié)劑和生物治療。新型糖皮質(zhì)激素，如布**及丙酸倍氯米松等，不但抗炎作用強(qiáng)，而且全身性不良反應(yīng)少。有研究報(bào)道布**對(duì)IBD誘導(dǎo)和維持緩解均起作用。隨著布**在兒童患者中的應(yīng)用，有報(bào)道接受布**患兒出現(xiàn)腦垂體-腎上腺軸抑制，激素長(zhǎng)期治療是否會(huì)抑制兒童的正常生長(zhǎng)速度尚無定論。

　　3免疫調(diào)節(jié)劑

　　免疫調(diào)節(jié)劑常用于氨基水楊酸類藥物和激素治療無效、激素依賴者。臨床常用：硫代嘌呤包括6-巰基嘌呤（6-MP），硫唑嘌呤（AZA），甲氨蝶呤，鈣依賴磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素用于UC，他克莫司用于CD）。環(huán)孢素應(yīng)用1周內(nèi)可見效，僅用于急性重癥結(jié)腸炎，療程不超過6個(gè)月，取得療效后需改為口服用藥或加用硫代嘌呤及甲氨蝶呤。他克莫司可用于激素難治性結(jié)腸炎患兒的誘導(dǎo)治療，其不良反應(yīng)一般較輕，如高血壓、震顫，且為可逆性不良反應(yīng)。用藥2年內(nèi)約40％的患兒可避免結(jié)腸切除。但許多患兒過渡到維持治療時(shí)出現(xiàn)病情惡化。

　　硫代嘌呤能減少CD患者術(shù)后臨床和內(nèi)鏡檢查復(fù)發(fā)，但起效較慢，不作為急性期治療用藥，初次給藥3個(gè)月左右見效。因此，中重度CD患兒治療早期即應(yīng)考慮該藥的應(yīng)用。硫代嘌呤和甲氨蝶呤適用于以下情況：（1）氨基水楊酸類難以維持緩解時(shí)；（2）氨基水楊酸及激素類藥物治療無效或效果不佳；（3）CD復(fù)發(fā)激素治療后替代用藥，用于激素依賴病例的維持緩解及激素撤藥；（4）減輕或消除IBD激素依賴；（5）瘺管治療首選。AZA劑量1．5～2．0 mg/（kg·d），6-MP劑量為0.75～1．50 mg/（kg·d）。常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制、肝功能損害和胰腺炎等。所以初次用藥一般從1/3或半量開始，4周左右逐漸增加到足劑量，期間需監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能。成人IBD患者使用AZA維持撤離激素緩解有效者，療程一般不少于4年。

　　4生物治療

　　目前研究認(rèn)為IBD是具有遺傳易感性的個(gè)體，由于先天和（或）后天因素導(dǎo)致免疫應(yīng)答異常，失去對(duì)環(huán)境因素的耐受性而導(dǎo)致發(fā)病。進(jìn)一步動(dòng)物模型研究證實(shí)IBD患者TNF-α表達(dá)水平增高在疾病過程中起重要作用，故針對(duì)TNF-α表達(dá)過程的生物治療，如英大利昔單抗（Infiximab，IFX）應(yīng)用于臨床，其效果已獲得大量臨床研究證實(shí)，認(rèn)為是目前誘導(dǎo)和維持緩解CD最有效的藥物。

　　IFX適用于：（1）常規(guī)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥物治療無效的中重度活動(dòng)性CD或UC患者；（2）傳統(tǒng)治療[如抗生素、外科引流和（或）免疫抑制藥物治療]無效的瘺管型CD患者，其對(duì)腸腔炎癥及腸道皮膚、直腸**瘺病變的誘導(dǎo)和維持緩解均有效。

　　本品用于IBD患兒的初始劑量為5 mg/kg，靜脈滴注時(shí)間應(yīng)超過2 h。使用方法為5 mg/kg始靜脈滴注，在第0、2、6周給予作為誘導(dǎo)緩解；3劑無效者不再繼續(xù)使用本品。有效者隨后每隔8周給予相同劑量作長(zhǎng)程維持治療。對(duì)于初始治療有效但之后無效的CD患兒，可以考慮給予本品每次10mg/kg。在使用IFX前正在接受糖皮質(zhì)激素治療時(shí)應(yīng)繼續(xù)原來治療，在取得臨床完全緩解后將激素逐步減量至停用。對(duì)原先已使用免疫抑制劑無效者無必要繼續(xù)合用免疫抑制劑；但對(duì)IFX治療前未接受過免疫抑制劑治療者，IFX與AZA合用可提高撤離激素緩解率及黏膜愈合率。維持治療期間復(fù)發(fā)者，查找原因，如劑量不足可增加劑量或縮短給藥間隔時(shí)間；如抗體產(chǎn)生可換用其他生物制劑（目前我國(guó)未批準(zhǔn)）。目前尚無足夠資料提出何時(shí)可以停用IFX，對(duì)IFX維持治療達(dá)1年，保持撤離激素緩解伴黏膜愈合及CRP正常者，可以考慮停用IFX繼以免疫抑制劑維持治療。對(duì)停用IFX后復(fù)發(fā)者，再次使用IFX可能仍然有效。

　　IFX的不良反應(yīng)為可增加感染、腫瘤和免疫反應(yīng)的發(fā)生率；首次靜脈滴注后即出現(xiàn)急性輸液反應(yīng)；再次輸注后3～12 d可出現(xiàn)延遲性過敏反應(yīng)；由于IFX是TNF-α的免疫球蛋白嵌合單克隆抗體，因此易產(chǎn)生抗嵌合抗體，用藥時(shí)應(yīng)同時(shí)給予免疫調(diào)節(jié)劑，以預(yù)防人類抗嵌合抗體的產(chǎn)生；部分患兒用藥后可出現(xiàn)蝴蝶疹、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎等陽性抗體相關(guān)的藥物性狼瘡癥狀；嚴(yán)重感染，如結(jié)核、組織胞質(zhì)菌病、李斯特菌病以及問質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎等。推薦給予IFX治療前患兒應(yīng)先行PPD試驗(yàn)、x線胸片等檢查。目前生物療法在藥物選擇、臨床療程、停藥時(shí)間及潛在累積危險(xiǎn)性方面均未達(dá)成共識(shí)，但公認(rèn)IFX誘導(dǎo)有效時(shí)方可考慮繼續(xù)應(yīng)用。

　　5抗生素

　　甲硝唑和環(huán)丙沙星為CD治療中最常用的抗生素。高熱或?qū)嶒?yàn)室檢查顯示有嚴(yán)重感染者（并發(fā)有腹腔、盆腔膿腫）應(yīng)給予廣譜抗生素積極抗感染治療。宜行超聲或CT掃描以確定是否有膿腫。甲硝唑和環(huán)丙沙星對(duì)頑同性CD伴瘺管、肛裂以及膿腫等并發(fā)癥尤為有效。甲硝唑用法：15 mg/（kg·d），每日2次；環(huán)丙沙星用法：20 mg/（kg·d），每日2次，最大劑量400 mg/d。沒有客觀證據(jù)支持急性UC患者需要應(yīng)用此類抗生素，暴發(fā)性結(jié)腸炎時(shí)可作為經(jīng)驗(yàn)用藥。

　　6益生菌

　　世界胃腸組織（WGO）在2010年為成人IBD制定的診斷與治療指南中，不建議使用益生菌，目前尚無證據(jù)表明益生菌對(duì)UC或CD有治療效果。

　　7 其他

　　國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用沙立度胺治療難治性CD使病情緩解的報(bào)道。沙立度胺具有免疫抑制和免疫**的雙重作用，能抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α及IL-12，改變黏附分子的水平，從而影響炎癥組織的白細(xì)胞外滲并抑制炎性反應(yīng)。此外，其還具有抗血管生成及抑制氧自由基等作用。沙立度胺的不良反應(yīng)包括周圍神經(jīng)病變、嗜睡、乏力、便秘、皮膚干燥、粒細(xì)胞減少等。其中，由于神經(jīng)毒性作用不可逆而限制該藥在臨床上的應(yīng)用。因此，對(duì)使用該藥的患兒，應(yīng)定期隨訪神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果。應(yīng)用沙立度胺治療兒童IBD的劑量和用法還在不斷的摸索及經(jīng)驗(yàn)積累過程中。

　?。ㄗ髡撸褐袊?guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院  吳捷 孫梅）