2014年4月26日，中國(guó)胃癌診療新進(jìn)展高峰會(huì)在南京盛大召開(kāi)。會(huì)議由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授擔(dān)任主席，多位國(guó)內(nèi)知名專家就胃癌診療領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題和難點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了深入探討。

    亞洲胃癌處理指南：以資源為基礎(chǔ)的處理指南

    北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授指出，2012年全球胃癌新發(fā)病例數(shù)為95.2萬(wàn)例，73.5%的新發(fā)病例在亞洲。但是由于亞洲各國(guó)的地域資源及臨床實(shí)踐存在差異，導(dǎo)致各國(guó)診療指南不盡相同。因此，亞洲各國(guó)胃癌專家就各國(guó)的指南進(jìn)行回顧，并通過(guò)問(wèn)卷調(diào)研等方式討論制定了亞洲的專家共識(shí)，即《亞洲胃癌處理：資源分層指南》。該指南以沈琳教授為第一作者，于2013年發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志上。

    該指南指出，胃鏡是胃癌篩查的主要方法，也是最有效的診斷手段，而CT常被用于分期。在生物標(biāo)志物檢測(cè)方面，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）是首個(gè)獲批的胃癌檢測(cè)靶點(diǎn)，多項(xiàng)研究顯示其陽(yáng)性率在15%——20%之間，推薦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胃癌患者常規(guī)進(jìn)行HER2檢測(cè)。

    該指南的亮點(diǎn)在于提供了資源分層下的胃癌治療推薦。事實(shí)上，新的治療方案能否納入醫(yī)保需要藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，但胃癌相關(guān)的成本效益分析研究相當(dāng)匱乏，目前顯示出增量成本—效果比的方案為卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX）術(shù)后輔助治療，氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的術(shù)后放化療以及曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線姑息治療。

    靶向藥物研究：喜憂參半

    胃癌潛在靶點(diǎn)眾多，但最主要的驅(qū)動(dòng)基因卻尚未明確。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授分析了目前胃癌分子靶向藥物研究的主要結(jié)果，這些研究主要圍繞表皮生長(zhǎng)因子受體1（HER1/EGFR）、HER2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGF/VEGFR）等靶點(diǎn)進(jìn)行。

    EXPAND和REAL3（針對(duì)EGFR）研究均未證實(shí)西妥昔單抗和帕尼單抗能帶來(lái)總生存（OS）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）的獲益，甚至還有縮短趨勢(shì)。無(wú)獨(dú)有偶，涉及雷帕霉素靶蛋白（mTOR）受體抑制劑的依維莫司在非選擇性人群中進(jìn)行的GRANITE-1研究也遭遇了“滑鐵盧”。

    針對(duì)VEGF/VEGFR的AVAGAST研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱+順鉑并未帶來(lái)OS獲益，但抗血管生成治療在不同地區(qū)獲益有差異，歐美患者從中獲益更明顯。針對(duì)VEGFR2的ramucirumab二線治療轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌的REG**研究顯示出OS獲益（5.2個(gè)月對(duì)3.8個(gè)月），該藥聯(lián)合紫杉醇的二線治療也有相似結(jié)果（中位OS為9.63個(gè)月對(duì)7.36個(gè)月）。

    針對(duì)HER2的ToGA研究取得了不容置疑的成功，開(kāi)啟了胃癌靶向治療時(shí)代。該研究顯示針對(duì)免疫組化（IHC）2+/熒光原位雜交（FISH）+或IHC3+的患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可將OS延長(zhǎng)至16個(gè)月（16.0個(gè)月對(duì)11.8個(gè)月）。然而，同樣入選HER2陽(yáng)性患者的拉帕替尼治療研究（LOGIC）卻未得到陽(yáng)性結(jié)果，可能與該研究?jī)H采用FISH方法來(lái)確定HER2狀態(tài)有關(guān)，也可能是小分子靶向藥物拉帕替尼不具備曲妥珠單抗所具有的抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）所致。

    晚期胃癌的治療：迎難而上

    局部晚期(Ⅱ——Ⅲ期）胃癌患者數(shù)眾多，其5年生存率低，改善預(yù)后刻不容緩。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院劉天舒教授指出，鑒于新輔助治療在部分腫瘤（如侵襲性乳腺癌）中的地位已得到確認(rèn)，治療理論在實(shí)踐中不斷成熟，該療法在晚期胃癌中也有進(jìn)一步探索空間，數(shù)個(gè)問(wèn)題有待探討。

    ①新輔助治療在局部晚期與晚期胃癌是否有區(qū)分？Trialtrove網(wǎng)站注冊(cè)的27個(gè)進(jìn)行中的胃癌新輔助研究的目標(biāo)人群包括晚期和局部晚期患者，但T3及淋巴結(jié)陽(yáng)性的可手術(shù)胃癌是新輔助探索的重點(diǎn)。②如何精確判斷術(shù)前分期？在單項(xiàng)檢查準(zhǔn)確率＜80%的現(xiàn)狀下，組合檢查是現(xiàn)實(shí)之選，提高腹腔鏡探查比例是鑒別轉(zhuǎn)移的重要手段。③局部晚期胃癌選擇何種方案？就藥物組合而言，三藥方案似乎極具吸引力，靶向藥物值得探索。④病理學(xué)緩解的判斷標(biāo)準(zhǔn)如何？新輔助治療對(duì)于HER2等標(biāo)志物檢測(cè)有何影響？有研究（JCOG1004-A）嘗試以殘余腫瘤最佳截點(diǎn)的判斷來(lái)定義病理學(xué)緩解率，并推薦10%（盡管也可采用33%）作為非Borrmann4型胃癌的截點(diǎn)。另有研究提示，新輔助化療影響胃癌HER2表達(dá)，HER2的活檢分析是手術(shù)標(biāo)本的補(bǔ)充，兩者聯(lián)合有助于增加從曲妥珠單抗治療獲益的患者數(shù)量。

    胃癌HER2檢測(cè)：中國(guó)發(fā)展之路

    南京鼓樓醫(yī)院樊祥山教授從病理科醫(yī)生角度回顧了中國(guó)胃癌HER2檢測(cè)的發(fā)展之路。ToGA研究發(fā)表之后，美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胃癌臨床實(shí)踐指南于2011年加入HER2檢測(cè)及抗HER2治療的內(nèi)容，中國(guó)也于同年推出了首部胃癌HER2檢測(cè)指南，并在2013年啟動(dòng)了胃癌HER2檢測(cè)質(zhì)控項(xiàng)目。

    值得注意的是，與我國(guó)胃癌流行病學(xué)數(shù)據(jù)相比，胃癌HER2的檢測(cè)量仍很少；與文獻(xiàn)報(bào)道的陽(yáng)性率范圍相比，我國(guó)醫(yī)院的陽(yáng)性率仍有待提高。當(dāng)前主要問(wèn)題在于，胃癌的HER2檢測(cè)尚未成為臨床常規(guī)，若臨床醫(yī)生缺乏檢測(cè)意識(shí)，則可能導(dǎo)致部分患者失去靶向治療的機(jī)會(huì)。此外，手術(shù)標(biāo)本處理不當(dāng)（如固定不及時(shí)，未使用正確、足量的固定液）也影響后續(xù)檢測(cè)結(jié)果。中國(guó)胃癌HER2檢測(cè)指南指出，規(guī)范的標(biāo)本固定是HER2檢測(cè)質(zhì)量的保障，要求所有標(biāo)本在離體后20——30min內(nèi)進(jìn)行標(biāo)記、切開(kāi)、固定等初步處理。樊教授建議根據(jù)醫(yī)院實(shí)際情況，由手術(shù)室和病理科協(xié)商決定固定流程，并呼吁開(kāi)展多學(xué)科合作，為患者提供更高質(zhì)量的HER2檢測(cè)。

    臨床聚焦：規(guī)范化胃癌分期和診療探討

    討論環(huán)節(jié)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院朱正綱教授、沈琳教授和中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院周志偉教授主持，在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院張俊教授、**總醫(yī)院戴廣海教授和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院張小田教授的引導(dǎo)發(fā)言下，十余位國(guó)內(nèi)知名專家圍繞“規(guī)范化的胃癌診斷與術(shù)前分期”、“不可手術(shù)晚期胃癌的治療策略”以及“胃癌生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用與檢測(cè)的系列問(wèn)題”各抒己見(jiàn)，內(nèi)容精彩紛呈。

    對(duì)于胃癌的規(guī)范化診斷與分期，參與研討的專家們認(rèn)為，多種檢查并行才能提高術(shù)前TNM分期的準(zhǔn)確率，且檢查人員的經(jīng)驗(yàn)、檢查方案的質(zhì)量以及設(shè)備質(zhì)量均會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果和TNM分期的準(zhǔn)確性。但是多數(shù)影像學(xué)檢查對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的敏感度比較低，根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南的規(guī)定，對(duì)于局部進(jìn)展期胃癌、T3或N1期以上、所有潛在可切除的胃癌病例及懷疑腹膜轉(zhuǎn)移或腹腔內(nèi)播散者可進(jìn)行腹腔鏡分期檢查。另外，腹腔沖洗細(xì)胞學(xué)檢查有助于發(fā)現(xiàn)潛在Ⅳ期患者。

    對(duì)于不可手術(shù)晚期胃癌患者，目前轉(zhuǎn)化治療的證據(jù)較少，尚處于探索階段。轉(zhuǎn)化治療不同于新輔助治療，兩者在目標(biāo)人群、治療的療程和手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇上均有所不同。新的靶向藥物（如曲妥珠單抗）的出現(xiàn)提高了晚期胃癌的治療有效率，為晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療提供了更多的探索空間。轉(zhuǎn)化治療目的在于爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)，這在很大程度上取決于藥物的療效，需要慎重、充分觀察，長(zhǎng)期穩(wěn)定的患者方可手術(shù)。

    在胃癌生物標(biāo)志物檢測(cè)的問(wèn)題上，專家們建議根據(jù)臨床實(shí)際情況選擇與治療及預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)一步肯定了胃癌HER2檢測(cè)的價(jià)值。但是目前各中心HER2檢測(cè)情況并不一致，尚存在一些問(wèn)題，因此需要多學(xué)科合作提***ER2送檢和檢測(cè)質(zhì)量；對(duì)于IHC2+患者需要進(jìn)行FISH復(fù)檢，對(duì)初次活檢HER2陰性同時(shí)又是腸型或胃食管結(jié)合部癌的患者，重復(fù)HER2檢測(cè)有利于發(fā)現(xiàn)潛在的HER2陽(yáng)性患者；聯(lián)合活檢和手術(shù)標(biāo)本同時(shí)進(jìn)行HER2檢測(cè)可提***ER2陽(yáng)性率，而對(duì)于無(wú)法獲取原發(fā)灶的患者，轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢也不失為一種安全可行的檢測(cè)方法。

    后記：4月的南京，草長(zhǎng)鶯飛，充滿勃勃生機(jī)，國(guó)內(nèi)知名專家齊聚一堂，共探胃癌診療的新進(jìn)展。胃癌診療已進(jìn)入了個(gè)體化治療的新時(shí)代，新的靶向藥物的出現(xiàn)為胃癌治療注入了新的生機(jī)和活力，體現(xiàn)了“靶”握焦點(diǎn)、合創(chuàng)“胃”來(lái)的會(huì)議主題。