資訊|論壇|病例

搜索

首頁 醫(yī)學(xué)論壇 專業(yè)文章 醫(yī)學(xué)進展 簽約作者 病例中心 快問診所 愛醫(yī)培訓(xùn) 醫(yī)學(xué)考試 在線題庫 醫(yī)學(xué)會議

您所在的位置:首頁 > 精神科醫(yī)學(xué)進展 > 多巴胺D3受體:從基礎(chǔ)研究步入臨床舞臺

多巴胺D3受體:從基礎(chǔ)研究步入臨床舞臺

2015-09-22 07:01 閱讀:4217 來源:醫(yī)脈通 作者:林* 責(zé)任編輯:林夕
[導(dǎo)讀] 多巴胺D3受體(D3R)在邊緣系統(tǒng)分布水平很高,包括卡耶哈氏島(islands of Calleja)、伏隔核及嗅球,這些腦區(qū)均與動機、犒賞及認(rèn)知功能的調(diào)控密切相關(guān)。

    多巴胺D3受體(D3R)在邊緣系統(tǒng)分布水平很高,包括卡耶哈氏島(islands of Calleja)、伏隔核及嗅球,這些腦區(qū)均與動機、犒賞及認(rèn)知功能的調(diào)控密切相關(guān)。來自功能研究的證據(jù)顯示,D3R也是一種自身受體(例如突觸前受體),可抑制多巴胺沖動內(nèi)流及釋放??紤]到其功能角色及腦部定位,D3R已被視為若干種DA相關(guān)疾病的潛在治療靶點。事實上,來自藥理學(xué)、遺傳學(xué)及人類尸檢研究的證據(jù)已融會貫通,將D3R置于精神分裂癥、藥物成癮、帕金森病及抑郁障礙病理生理學(xué)及治療的核心位置。

    在開發(fā)選擇性D3R藥物的領(lǐng)域內(nèi),人們?nèi)〉昧撕艽蟮倪M展。從苯哌嗪衍生物BP897開始,很多原始化合物如雨后春筍般涌現(xiàn)出來。專利調(diào)查顯示,有超過110項有關(guān)D3R選擇性配體的專利得到了提交。其中,成癮仍然是D3R的主要用武之地。然而,近期的前臨床及臨床研究揭示了D3R此前不為人知的一些方面:

    發(fā)表于《歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)雜志》特刊的研究報告了D3R配體原創(chuàng)研究的數(shù)據(jù),并總結(jié)及討論了D3R配體、信號傳導(dǎo)及潛在治療應(yīng)用相關(guān)的研究:

    Le Foll及Di Ciano回顧了全身性給予D3R配體治療藥物成癮的證據(jù),而Boileau等則在此基礎(chǔ)上更進一步,借助可結(jié)合D2R/D3R,但優(yōu)先親和D3R的usingthe[11C]–(+)–PHNO配體,使用PET成像探討了腦內(nèi)D2R及D3R的分布;Staal回顧了D3R在孤獨癥譜系障礙中所扮演的角色,其依據(jù)為D3R內(nèi)含子多態(tài)性(rs167771)與重復(fù)刻板行為的相關(guān)性,該多態(tài)性也可升高ASD患者抗精神病藥治療后的錐體外系反應(yīng)風(fēng)險;Leggio等報告稱,遺傳刪減或藥理學(xué)阻斷D3R受體均可影響GABA亞單位的表達,并調(diào)節(jié)焦慮樣行為及對**的應(yīng)答及耐受性,上述現(xiàn)象也提示D3R可能與焦慮機制有關(guān),而使用D3R配體治療可能影響個體對GABAA受體藥物的應(yīng)答;與上一篇研究類似,Merlo-Pich和Collo回顧了D3R配體的其他潛在治療應(yīng)用,包括帕金森病、精神分裂癥和成癮。

    盡管D3R已逐漸成為多種疾病的潛在治療希望,其與多種配體之間的作用模式仍有待進一步了解。Furman等將多種基于4-苯哌嗪的D3R選擇性拮抗劑拆解成為小的“合成纖維”,并在結(jié)合及功能成像中將其重新組裝。通過這一手段,研究者發(fā)現(xiàn)這些配體可與兩個不同的位點相結(jié)合,包括正構(gòu)位點(orthosteric site)和一個次級結(jié)合口袋,上述結(jié)構(gòu)可增強配體對D3R受體的選擇性。

    D3R可以形成同聚及異聚體,這一發(fā)現(xiàn)為揭露腦功能及其異常的新的分子機制開啟了新的可能性。Fiorentini等對D3R與D1R之間的功能及物理互動進行了總結(jié),指出D1R-D3R異聚體可能在多種精神疾病中發(fā)揮著作用,包括精神分裂癥及運動功能障礙。通過在PET研究中比較D3R-D3R同聚體及D2R-D3R異構(gòu)體的結(jié)合屬性及相互作用機制,Maggio等進一步探討了受體集聚對于受體親和力的影響,最后,Kassel等討論了不同化學(xué)分類的D3R配體與D3R的結(jié)合及信號傳導(dǎo),這些配體包括一些已經(jīng)上市的藥物,以及正處于前臨床試驗階段的化合物。

    綜上,前臨床與臨床研究中,D3R已顯露出作為精神障礙潛在治療工具的重要性。
 


分享到:
  版權(quán)聲明:

  本站所注明來源為"愛愛醫(yī)"的文章,版權(quán)歸作者與本站共同所有,非經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載。

  本站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的,且明確注明來源和作者,不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們

  聯(lián)系zlzs@120.net,我們將立即進行刪除處理

意見反饋 關(guān)于我們 隱私保護 版權(quán)聲明 友情鏈接 聯(lián)系我們

Copyright 2002-2024 Iiyi.Com All Rights Reserved