▲ 情感癥狀：托吡酯、拉莫三嗪、雙丙戊酸鈉、氟**醇、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平緩釋劑、Ω-3脂肪酸及阿米替林；▲ 沖動控制問題：托吡酯、拉莫三嗪、阿立哌唑及Ω-3脂肪酸；▲ 精神病性癥狀：阿立哌唑、奧氮平及喹硫平緩釋劑。

    邊緣型人格障礙（BPD）是一種破壞性很強的精神障礙。證據(jù)顯示，精神科住院部及門診患者中，有15-20%罹患該病，男女性發(fā)病率相仿。目前，尚無一種藥物被批準(zhǔn)用于治療BPD,然而，有80%的BPD患者正在規(guī)律用藥，其中超過40%使用至少3種藥物。

    Dimitry Francois博士等回顧了藥物治療BPD療效的隨機對照研究（RCTs），而開放實驗、個案報告、病例組及被2010年Cochrane綜述所排除的RCTs則未予納入。以下為內(nèi)容要點：

    抗抑郁藥

    SSRIs

    ▲ 氟西?。阂豁棡槠?3周、納入22名BPD或BPD特質(zhì)患者的研究探討了氟西汀針對受試者憤怒情緒的療效（氟西汀n=13,安慰劑n=9），研究藥物以20mg/d起始，最高滴定至60mg/d.結(jié)果顯示，相比于安慰劑組，氟西汀組受試者的憤怒情緒顯著減輕，但抑郁的改善則不顯著。

    另一項為期12周的RCT中，研究者試圖在辯證行為療法（DBT）的基礎(chǔ)上聯(lián)用氟西汀以治療BPD,其中9人聯(lián)用40mg/d的氟西汀，11人聯(lián)用安慰劑。結(jié)果顯示，治療前后兩組的任何指標(biāo)均無顯著差異。

    ▲ 氟伏沙明：一項納入38名BPD女性患者的雙盲安慰劑對照研究中，受試者首先使用氟伏沙明（平均劑量150mg/d）治療6周，隨后進(jìn)行6周的盲法半交叉試驗期及12周的開放標(biāo)簽隨訪。結(jié)果顯示，氟伏沙明顯著改善了患者的快速心境變換（SMD -0.646），但沖動性及攻擊性無顯著差異；▲ 舍曲林：一項針對BPD共病**依賴患者的研究中，研究者比較了舍曲林50-100mg/d與奧氮平5-10mg/d治療BPD的療效。為期12周的治療中，兩種藥物均可總體改善抑郁、焦慮、人際間高敏感性、攻擊性、強迫及軀體化癥狀，其中舍曲林在改善抑郁、人際間高敏感性及強迫癥狀方面具有優(yōu)勢，而奧氮平則在焦慮、攻擊性及偏執(zhí)癥狀方面占優(yōu)。兩種藥物在改善軀體化癥狀方面無顯著差異。奧氮平還可改善患者的自傷行為。

    三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）

    ▲ 阿米替林：一項為期5周的雙盲RCT中，研究者探討了阿米替林及氟**醇治療90名住院BPD患者的療效。結(jié)果顯示，阿米替林可顯著改善BPD患者的抑郁癥狀（SMD, 0.596），此時平均劑量為149mg/d.

    單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）

    ▲ 苯乙肼：一項為期5周的雙盲安慰劑對照研究中，研究者比較了苯乙肼（平均劑量60mg/d）、氟**醇及安慰劑治療108名BPD共病非典型抑郁的患者。結(jié)果顯示，苯乙肼在改善抑郁、邊緣特質(zhì)癥狀及焦慮方面具有優(yōu)勢。針對藥物與安慰劑的Pair-wise比較提示，苯乙肼可顯著改善BPD患者的憤怒及敵意，但針對非典型抑郁癥狀無效。

    米安色林

    一項為期6個月的RCT納入了38名曾因**而入院治療的BPD患者。結(jié)果顯示，米安色林組與安慰劑組在各種轉(zhuǎn)歸指標(biāo)方面無顯著差異。

    抗抑郁藥：總結(jié)

    針對抗抑郁藥治療BPD的研究不多。目前看來，TCAs可有效改善BPD患者的抑郁癥狀，而SSRI、苯乙肼及米安色林的證據(jù)則欠充分。

    心境穩(wěn)定劑

    ▲ 卡馬西平：一項納入了20名BPD住院患者的RCT中，卡馬西平未顯示出相比于安慰劑的獲益。

    ▲ 雙丙戊酸鈉：一項為期10周的平行雙盲安慰劑對照研究共納入了16名門診BPD患者，旨在比較雙丙戊酸鈉與安慰劑治療BPD的療效。僅有6人完成了研究，其中5人實現(xiàn)了應(yīng)答，定義為終點時CGI-I得分為1或2分。

    另一項為期6個月、納入了30名女性患者的雙盲安慰劑對照研究中，丙戊酸鈉在減輕人際間敏感性（SMD, -1.046）及憤怒/敵意方面優(yōu)于安慰劑，總體攻擊性也有所改善。

    第三項研究中，15名BPD患者首先接受了“壓縮版”DBT,治療后SCL-90得分超過150分者被隨機分入安慰劑組或雙丙戊酸鈉緩釋劑組。結(jié)果顯示，兩組的各種轉(zhuǎn)歸指標(biāo)并無顯著差異。

    ▲ 拉莫三嗪：一項為期12周、納入了28名患者的雙盲安慰劑對照研究中，相比于安慰劑，拉莫三嗪組患者的情感不穩(wěn)定性及沖動性顯著改善。另一項安慰劑對照研究中，經(jīng)過8周的治療，拉莫三嗪組的BPD受試者的憤怒癥狀（SMD, -1.696）得到了顯著改善。

    ▲ 托吡酯：3項RCT探討了托吡酯針對BPD的療效，這些研究由同一組研究者完成。第一項研究中，研究者探討了托吡酯對29名女性BPD患者攻擊性的改善效應(yīng)。經(jīng)過8周的治療，托吡酯組受試者STAXI四個亞量表（憤怒狀態(tài)、憤怒特質(zhì)、憤怒爆發(fā)及憤怒控制）得分的改善顯著優(yōu)于安慰劑。第二項研究采用了類似設(shè)計，但受試者換為42名BPD男性患者，最終也得到了相似的結(jié)果。

    第三項研究中，研究者試圖探討托吡酯能否改善BPD的精神病理學(xué)狀況、健康相關(guān)生活質(zhì)量及人際問題。結(jié)果顯示，治療第8周及第10周時，托吡酯可有效減輕精神癥狀（SMD, -1.196）、焦慮（SMD, -1.406）、憤怒（SMD, -3.006）及人際關(guān)系困難（SMD, -0.916）。

    心境穩(wěn)定劑：總結(jié)

    心境穩(wěn)定劑治療BPD的RCT受制于較低的統(tǒng)計學(xué)效力。雙丙戊酸鈉可改善BPD患者的憤怒及人際敏感性，而托吡酯及拉莫三嗪對憤怒具有改善效應(yīng)?？R西平未顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的療效。

    抗精神病藥

    ▲ 洛沙平 vs. 氯丙嗪：一項為期6周、納入80名門診BPD患者的研究比較了洛沙平（平均劑量14.5mg）及氯丙嗪（平均劑量110mg/d）的療效，轉(zhuǎn)歸指標(biāo)包括BPD嚴(yán)重度、情感不穩(wěn)定性、BPRS所評定的精神病性癥狀及CGI評定的總體精神狀態(tài)等。研究者報告稱，相比于基線，兩組患者均有顯著改善，而在包括抑郁及憤怒/敵意等多個癥狀領(lǐng)域，洛沙平顯著優(yōu)于氯丙嗪。

    ▲ 氟哌噻噸：相比于安慰劑，作為針劑注射時，氟哌噻噸可在4個月后顯著減少人格障礙患者**嘗試的次數(shù)；對6個月時仍留在研究中的30名患者同樣如此，其中23人為BPD患者。

    ▲ 氨砜噻噸：該藥屬硫雜蒽類抗精神病藥，與吩噻嗪類藥理作用類似。一項納入了50名門診BPD和/或分裂型人格障礙患者、為期12周的研究中，氨砜噻噸在最后一周的劑量為8.7mg/d.在改善精神病性癥狀方面，氨砜噻噸顯著優(yōu)于安慰劑，而抑郁癥狀方面則無顯著差異。

    ▲ 氟**醇：第一項為期5周的雙盲隨機對照研究中，研究者比較了氟**醇、阿米替林及安慰劑治療90名存在癥狀的BPD患者的療效，氟**醇的平均劑量為5mg/d.結(jié)果顯示，氟**醇在改善總體功能、抑郁、敵意、分裂型癥狀及沖動行為方面顯著優(yōu)于安慰劑。

    第二項研究中，研究者比較了氟**醇、奮乃靜及安慰劑治療108名BPD住院患者情感、認(rèn)知及沖動癥狀的療效。相比于奮乃靜，氟**醇呈現(xiàn)出減輕患者人際問題的趨勢。

    ▲ 阿立哌唑：在僅有的一項RCT中，共有43名女性及9名男性BPD患者接受了阿立哌唑15mg/d治療，為期8周。結(jié)果顯示，阿立哌唑?qū)σ钟簦⊿MD, -1.256）、人際關(guān)系問題（SMD, -0.77）、沖動性（SMD, -1.846）、憤怒（SMD, 1.146）及偏執(zhí)思維（SMD, -1.056）均有顯著療效，而對焦慮具有中度療效（SMD, -0.736）。

    ▲ 齊拉西酮：一項納入了60名成人BPD患者、為期12周的單中心雙盲安慰劑對照研究中，齊拉西酮的平均劑量為84mg/d,轉(zhuǎn)歸指標(biāo)包括CGI量表得分及其他與情感、行為、精神病等相關(guān)的自評報告；研究者同時探討了臨床安全性。結(jié)果顯示，齊拉西酮組與安慰劑組無具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著差異。

    ▲ 喹硫平：近期的一項為期8周的RCT中，研究者比較了喹硫平緩釋劑150mg、喹硫平緩釋劑300mg及安慰劑針對95名成人BPD患者的療效。結(jié)果顯示，喹硫平緩釋劑150mg組受試者的人際關(guān)系、情感、憤怒及認(rèn)知問題得到了顯著改善，主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)改善效應(yīng)值為-0.79;而在沖動性、抑郁、一般精神病理學(xué)狀況方面，喹硫平并不顯著優(yōu)于安慰劑。中等劑量喹硫平組與安慰劑之間同樣無顯著差異（d = 20.41, P = .265）。

    （背景閱讀：【APA2014】喹硫平XR可有效治療邊緣型人格障礙）▲ 奧氮平：共有9項RCT探討了奧氮平針對BPD的療效，其中6項為安慰劑對照研究，其他3項的對照藥物分別為氟**醇、舍曲林及氟西汀/奧氟合劑，治療時間從12周至6個月不等，個別研究由奧氮平的制造商禮來公司所贊助。

    安慰劑對照研究中，奧氮平可顯著改善情感不穩(wěn)定性、憤怒、精神病性偏執(zhí)癥狀及焦慮。其中，兩項研究顯示奧氮平可降低復(fù)發(fā)性**觀念的程度。與氟西汀及氟**醇比較時，奧氮平在任何疾病相關(guān)轉(zhuǎn)歸方面未顯示出顯著優(yōu)勢。與舍曲林比較時，奧氮平在改善焦慮、攻擊性、偏執(zhí)癥狀及自殘方面具有優(yōu)勢。另外，與單用奧氮平或氟西汀相比，奧氟合劑并無顯著優(yōu)勢。

    抗精神病藥：總結(jié)

    抗精神病藥中，奧氮平的支持性證據(jù)最為充分：研究顯示，該藥可顯著減輕BPD患者的憤怒、偏執(zhí)、焦慮及人際間敏感性。另外，阿立哌唑同樣有助于改善沖動性、憤怒、焦慮、精神病及人際間敏感性。經(jīng)典抗精神病藥方面，氟**醇可顯著改善BPD患者的憤怒癥狀，氟哌噻噸則可改善其**行為，兩者均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    其他

    ▲ Ω-3脂肪酸：一項為期8周的雙盲安慰劑對照研究中，研究者比較了乙基二十碳五烯酸（E-EPA）1g/d與安慰劑治療30名女性BPD患者的療效。結(jié)果顯示，E-EPA可顯著減輕患者的攻擊行為及抑郁癥狀（SMD, -0.346）；另一項為期12周的RCT顯示，在標(biāo)準(zhǔn)精神科治療基礎(chǔ)上聯(lián)用EPA（1.2 g/d）或二十二碳六烯酸（DHA,0.9g/d）可顯著改善BPD患者的抑郁癥狀、**傾向及對日常應(yīng)激的反應(yīng)。

    一項納入了15名同時滿足精神病高危標(biāo)準(zhǔn)的青少年BPD患者的研究顯示，相比于安慰劑，1.2g/d的EPA可顯著改善這些受試者的功能水平及減輕精神癥狀（SMD, -1.516）。另外一項為期12周的研究顯示，相比于單用丙戊酸，在其基礎(chǔ)上聯(lián)用EPA及DHA可顯著減輕患者的特異性BPD癥狀，包括沖動控制問題（SMD, -1.6343）、憤怒爆發(fā)（SMD, -1.7843）及自殘行為。

    ▲ 納曲酮（**拮抗劑）：兩項小規(guī)模（共25名受試者）雙盲安慰劑對照研究比較了納曲酮50mg/d或200mg/d減輕BPD相關(guān)癥狀的療效。兩項研究均顯示，相比于安慰劑，納曲酮在改善癥狀強度及時長方面均具有數(shù)值上的優(yōu)勢；然而，由于樣本量過小，研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義。

    ▲ 可樂定（α2受體激動劑）：一項隨機雙盲安慰劑對照交叉研究中，研究者試圖探討口服可樂定450mg/d是否有助于減輕BPD患者的高喚醒（hyperarousal）癥狀，受試者為18名存在顯著高喚醒表現(xiàn)的BPD患者，共病或未共病PTSD.醫(yī)師評定的PTSD量表顯示，無論患者是否共病PTSD,相比于安慰劑，可樂定均可顯著降低患者的高喚醒癥狀（18%,P = .003）。

    ▲ 催產(chǎn)素：一項納入了14名BPD患者及13名健康對照的小規(guī)模RCT中，在經(jīng)鼻給予40 IU催產(chǎn)素后，BPD患者在應(yīng)激誘導(dǎo)的惡劣心境方面得到優(yōu)于安慰劑的改善。

    討論

    盡管具有較高的循證學(xué)效力，來自RCT的研究同樣須謹(jǐn)慎解讀，因為結(jié)果可能受到以下因素的限制：（1）較小的樣本量；（2）較短的研究時長：通常為6-12周；（3）高脫落率；（4）轉(zhuǎn)歸指標(biāo)不一致；（5）入組偏倚：患者多為女性，臨床特征、治療設(shè)置及評估工具存在異質(zhì)性；（6）結(jié)果缺少**：多數(shù)結(jié)果僅通過單一研究獲得。另外，存在**觀念或近期**未遂的患者常被排除在外，這也與BPD重癥或住院患者的特征不符。

    美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會（APA）實踐指南推薦SSRIs作為BPD一線治療藥物，而當(dāng)前的文獻(xiàn)證據(jù)并不支持這一觀點；世界生物精神病學(xué)聯(lián)合會（WFSBP）人格障礙治療指南的結(jié)論是：目前尚無一種藥物具有任何等級的總體改善BPD精神病理學(xué)狀況的證據(jù)。NICE人格障礙治療及管理指南則建議，“不應(yīng)專門針對BPD而用藥”.

    本項回顧的作者支持以癥狀為導(dǎo)向的藥物治療，該理念于1998年由Soloff首次提出。藥物研究應(yīng)以癥狀為單位作為測量指標(biāo)，而非BPD總體癥狀；最主要的三個靶點為：（1）情感；（2）沖動性；（3）認(rèn)知：

    ▲ 情感癥狀：托吡酯、拉莫三嗪、雙丙戊酸鈉、氟**醇、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平緩釋劑、Ω-3脂肪酸及阿米替林可帶來受益；▲ 沖動控制問題：托吡酯、拉莫三嗪、阿立哌唑及Ω-3脂肪酸可能有效；▲ 精神病性癥狀：阿立哌唑、奧氮平及喹硫平緩釋劑。

    也有一些證據(jù)顯示，阿立哌唑、雙丙戊酸鈉及托吡酯或有助于改善BPD患者的人際關(guān)系問題；Ω-3脂肪酸展現(xiàn)出降低BPD患者**傾向的潛力。

    結(jié)論

    BPD治療的主流仍是心理治療；藥物治療可作為在緊急情況下穩(wěn)定癥狀及行為的手段。不同藥物針對BPD的效應(yīng)存在重疊，應(yīng)盡可能避免多藥聯(lián)合治療BPD.接下來，人們需要開展規(guī)模更大、時間更長的RCT,以檢驗BPD藥物治療的效能。

    文獻(xiàn)索引：Francois D, Roth S D, Klingman D. The Efficacy of Pharmacotherapy for Borderline Personality Disorder: A Review of the Available Randomized Controlled Trials[J]. Psychiatric Annals, 2015, 45（8）： 431-437.