一種利用載脂蛋白E（APOE）基因對β-淀粉樣蛋白的清除作用，同時還能激活小膠質細胞清除小鼠模型大腦中淀粉樣蛋白斑塊的藥物治療方法，有可能成為一種新的阿爾茨海默病治療策略，有待臨床測試。

    APOE基因的蛋白產(chǎn)物——影響最大的人類遲發(fā)性阿爾茨海默病遺傳危險因素——正常情況下有助于構建高密度脂蛋白（HDL）微粒從而促進可溶性β-淀粉樣蛋白的降解，而許多研究人員認為可溶性β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病相關認知功能障礙的原因。然而，要想誘導APOE基因的表達，還必須確保其蛋白產(chǎn)物被相關蛋白脂化，從而具備清除水溶性β-淀粉樣蛋白的功能。

    凱斯西部保留地大學的Paige E. Cramer和Gary E. Landreth博士及其同事，在阿爾茨海默病小鼠模型中采用類視黃醇X受體激動劑蓓薩羅丁成功誘導了載脂蛋白E表達。該藥物已被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤。據(jù)稱該藥可越過血腦屏障，并具有良好的安全性。

    研究者之所以使用類視黃醇X受體（RXR）激動劑，是因為該受體可增加載脂蛋白和脂質轉運子**A1、**G1的表達，同時也刺激高度脂化HDL顆粒的分泌，后者是可溶性β-淀粉樣蛋白清除的必要因素。RXR激動劑，諸如蓓薩羅丁，也可使小膠質細胞和巨噬細胞轉化成另一種激活狀態(tài)，從而有助于清除β-淀粉樣斑塊。

    與已經(jīng)使用的疫苗或β、γ分泌酶抑制劑的阿爾茨海默病干預方式不同，Landreth博士等人刺激的是可溶性β-淀粉樣蛋白和β-淀粉樣斑塊的正常生理清除機制。“這是前所未有的方式。”Landreth博士強調稱，實驗中使用的是治療腫瘤的有效劑量，用于治療阿爾茨海默氏病或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能太高，“恐怕是不安全的”。

    對有數(shù)種人類早發(fā)性阿爾茨海默病相關基因表達突變的轉基因小鼠給予蓓薩羅丁后24 h內，研究人員發(fā)現(xiàn)，大腦間隙流體中的β-淀粉樣蛋白水平下降了25％，繼而在84 h時恢復到基線水平。然而，這種藥物對無APOE基因的小鼠的β-淀粉樣蛋白水平?jīng)]有影響，表明β-淀粉樣蛋白清除需要載脂蛋白E的參與。

    在14 d的治療期間，研究者觀察到可溶性β-淀粉樣蛋白水平和β-淀粉樣斑塊水平分別持續(xù)降低30％和75％。他們還發(fā)現(xiàn)，蓓薩羅丁治療3 d后，小膠質細胞開始充滿豐富的β-淀粉樣蛋白，并且APOE、**A1和**G1的表達逐漸增強，小鼠的海馬和皮質中的HDL水平升高。

    與2個月和6個月的小鼠相比，斑塊沉積更嚴重的11個月的小鼠接受治療后，可溶性和不溶性β-淀粉樣蛋白水平均顯著降低，斑塊數(shù)量減少50％，APOE、**A1和**G1表達以及HDL水平同步增加。

    雖然在蓓薩羅丁每日治療的3個月內可溶性β-淀粉樣蛋白水平持續(xù)下降，但令研究人員感到意外的是，淀粉樣斑塊負荷在治療結束時卻沒有變化。這就帶來了一個問題：斑塊是否重要？

    持續(xù)7 d和3個月的蓓薩羅丁治療，還使6個月和11個月的轉基因小鼠的認知和記憶得以恢復。“蓓薩羅丁迅速逆轉多種缺陷的能力提示，RXR激動劑可能被應用于阿爾茨海默病及其前驅階段的治療中。”

    研究者打算開展更多的臨床前研究，以確定要想獲得上述實驗中觀察到的效果所需要的最小劑量。這將有助于確定在旨在證明機制的初步臨床研究中，對正常人類受試者應當給予何種劑量。