研究熱點(diǎn)：

    乳果糖是治療肝性腦病的常規(guī)藥物。利福昔明是近期研究證實(shí)能夠有效控制肝性腦病癥狀的光譜抗生素。但對于兩藥聯(lián)用治療肝性腦病的效果及安全性目前仍缺乏相應(yīng)研究。
    作者在120名肝性腦病患者中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)-對照-雙盲的臨床試驗(yàn)以評估利福昔明聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病的安全性及臨床效果。
    聯(lián)用利福昔明及乳果糖比單用乳果糖可獲得更好的臨床效果，能有效逆轉(zhuǎn)患者癥狀、縮短住院時(shí)間、降低患者因出現(xiàn)敗血癥而導(dǎo)致的死亡率。
 

    肝硬化合并肝性腦病的患者預(yù)后極差。治療肝性腦病的藥物的主要作用機(jī)制是直接減少血氨水平。利福昔明和乳果糖被證實(shí)對治療肝性腦病有效。在本研究中，印度新德里GB Pant醫(yī)院消化內(nèi)科Barjesh Chander   Sharma等人對比了聯(lián)合應(yīng)用利福昔明和乳果糖以及單獨(dú)應(yīng)用乳果糖治療肝性腦病的療效及安全性。
    在這項(xiàng)前瞻性-雙盲-隨機(jī)-對照試驗(yàn)中，120名具有明顯肝性腦病癥狀的患者被隨機(jī)分為2組，一組（A組）包括63人，給予乳果糖聯(lián)合利福昔明（1200mg/天），另一組（B組）包括57人，給予乳果糖聯(lián)合應(yīng)用安慰劑。初級實(shí)驗(yàn)結(jié)果為完全逆轉(zhuǎn)肝性腦病癥狀。次級研究結(jié)果為死亡率及住院天數(shù)。
    120名納入實(shí)驗(yàn)對象的平均年齡為39.4±9.6歲，男性：女性為89:31。37名（30.8%）Child-Pugh分級為B級，83名（69.2%）Child-Pugh分級為C級。平均Child-Pugh分級得分為9.7±2.8。終末肝病模型（MELD）評分為24.6±4.2。入院時(shí)22名（18.3%）肝腦分級為2級，40（33.3%）為3級，58（48.3%）為4級。在這些患者中，A組有48名（76%），B組有29名（50.8%）肝腦癥狀獲得了完全逆轉(zhuǎn)（P<0.004）。
    在聯(lián)合應(yīng)用利福昔明和乳果糖組患者中，死亡率要顯著低于應(yīng)用乳果糖及安慰劑組患者（23.8% vs. 49.1%, P<0.05）。在B組中因出現(xiàn)敗血癥死亡的患者明顯高于A組（兩組死于敗血癥患者比為1:17，P=0.01）。兩組中因消化道出血死亡的患者無顯著性差異（A組:B組=4:4，P值無顯著差異）。兩組中因肝腎綜合征死亡的患者無顯著性差異（A組:B組=4:7，P值無顯著差異）。利福昔明聯(lián)用乳果糖組患者的住院時(shí)間更短（5.8±3.4 vs. 8.2±4.6 天， P=0.001）。
    上述研究結(jié)果表明，在治療癥狀明顯的肝性腦病時(shí)，聯(lián)用利福昔明及乳果糖比單用乳果糖可獲得更好的臨床效果。

    研究背景：
    肝性腦病是因各類肝臟疾病引起肝功能異?；蚋鞣N原因造成門-體分流導(dǎo)致人體代謝產(chǎn)生的各種毒素，如氨、硫醇、假性神經(jīng)遞質(zhì)、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)等不能經(jīng)過肝臟解毒或清除而直接進(jìn)入體循環(huán)，透過血腦屏障到達(dá)腦組織而引起的大腦功能紊亂。
    臨床表現(xiàn)可以是僅僅用智力測驗(yàn)或電生理檢測方法才能檢測到的輕微異常，也可表現(xiàn)為行為異常、意識障礙，甚至昏迷。肝性腦病分為四期，一期為前驅(qū)期，有輕度的性格改變和行為失常，應(yīng)答尚準(zhǔn)確，撲翼樣震顫陽性。二期為昏迷前期，以意識錯(cuò)亂、行為失常及睡眠障礙為主。三期為昏睡期，以昏睡和嚴(yán)重精神錯(cuò)亂為主，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，錐體束征常呈陽性，腦電圖異常。四期昏迷期，由淺昏迷逐漸轉(zhuǎn)入深昏迷，神志完全喪失、不能喚醒，各種反射消失，腦電圖明顯異常。
    肝硬化患者合并出現(xiàn)肝性腦病者死亡率明顯升高。在進(jìn)展性肝硬化患者中發(fā)生肝性腦病的幾率約為30%-45%，而行經(jīng)頸靜脈門-體分流術(shù)的患者中發(fā)生肝性腦病的幾率為10%-50%。研究表明肝硬化患者中出現(xiàn)1次肝性腦病發(fā)作的人群中，隨訪1年生存率為42%，3年生存率為23%。

    對于肝性腦病的治療主要是鑒別并消除誘發(fā)因素。肝性腦病常見誘因?yàn)椋?br />     （1）上消化道出血，使得大量血液在腸道內(nèi)分解為氨、或其他具有神經(jīng)毒性的物質(zhì)，經(jīng)腸道吸收入血后缺乏肝臟的解毒代謝直接進(jìn)入體循環(huán)誘發(fā)肝性腦病；
    （2）攝入過多含氮物質(zhì)，使氨產(chǎn)生增多；
    （3）水電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)，如大量腹水形成造成血容量減低，形成腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨升高；
    （4）缺氧與感染：增加組織分解代謝而增加產(chǎn)氨，缺氧與高熱則增加氨的毒性；
    （5）低血糖：葡萄糖的氧化磷酸過程有助于NH3與谷氨酸的結(jié)合，故低血糖可增加氨的毒性；
    （6）便秘；
    （7）安眠藥、鎮(zhèn)靜劑及手術(shù)等。

    大多數(shù)治療肝性腦病的藥物作用機(jī)制主要是減少或消除血液中具有神經(jīng)毒性的氨的水平。乳果糖，是一種不被腸道吸收的二糖，始總是治療肝性腦病的主要藥物。盡管乳果糖的使用十分廣泛，但是其循證醫(yī)學(xué)的研究證據(jù)卻十分有限。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比較，乳果糖能夠有效改善肝性腦病患者的臨床癥狀，但對死亡率沒有影響。但是當(dāng)納入的臨床研究均為高質(zhì)量研究時(shí)，結(jié)果提示乳果糖治療對肝性腦病并無顯著改善。

    應(yīng)用腸道不吸收的抗生素可以有效抑制腸道細(xì)菌的生長，減少其對腸道積血或其他物質(zhì)分解產(chǎn)生的毒性及酸性代謝產(chǎn)物，同時(shí)具有降低腸道pH值的效果，從而可以控制肝性腦病的發(fā)生發(fā)展。利福昔明是利福霉素的半合成衍生物。在腸道中吸收性很小。在體外，利福昔明是一種針對腸道革蘭氏陽性及陰性、需氧或厭氧菌均有效果的光譜抗生素，并很少引起細(xì)菌耐藥。在肝腎功能不全的患者中也不需要調(diào)整劑量。因其生物利用度很小，較之其他能夠使用的抗生素，利福昔明更適合長期使用，而且其副作用更小。

    研究證實(shí)預(yù)防性使用利福昔明可以降低肝性腦病的發(fā)病幾率并降低住院可能性。一項(xiàng)隨機(jī)研究表明，利福昔明治療急性肝性腦病發(fā)作的效果要優(yōu)于腸道不吸收的二糖類藥物，并與其他可以應(yīng)用的抗生素相比較，具有相同、甚至更優(yōu)的治療效果。近期的一項(xiàng)薈萃分析指出，利福昔明與目前常規(guī)應(yīng)用的口服治療肝性腦病的藥物相比較，具有相似的治療效果，但用藥更為安全。

    目前研究利福昔明聯(lián)合乳果糖應(yīng)用于治療肝性腦病的臨床試驗(yàn)極少。在本研究中，作者針對肝性腦病患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)-雙盲-對照的臨床試驗(yàn)研究，以評估利福昔明聯(lián)合乳果糖治療肝性腦病患者的效果及安全性。