造血干細(xì)胞是一類來源于骨髓，具有生成各種血細(xì)胞能力的成體干細(xì)胞。其以兩種狀態(tài)存在：一種作為預(yù)備役部隊(duì)靜靜坐等召喚，而活躍部隊(duì)則不斷地增殖，每天生成數(shù)十億的血細(xì)胞。

　　現(xiàn)在，斯托爾斯醫(yī)學(xué)研究所（Stowers Institute for Medical Research）的研究人員揭示出了維持這兩種狀態(tài)微妙平衡的新機(jī)制。相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）雜志上。

　　在這項(xiàng)最新研究中，研究人員證實(shí)，基因組印記（genomic imprinting）阻止了過早召喚后備造血干細(xì)胞。基因組印記是指在哺乳動物中特異地關(guān)閉兩個(gè)基因拷貝其中一個(gè)的一種特殊遺傳現(xiàn)象。

　　研究人員解釋道，活躍造血干細(xì)胞形成了日常供給線，不斷地補(bǔ)充耗盡的血液細(xì)胞和免疫細(xì)胞，而儲備庫則作為備用系統(tǒng)，在需求增長時(shí)介入替代受損的活躍造血干細(xì)胞。要維持這一終身造血干細(xì)胞戰(zhàn)略儲備庫，確保后備成員不會同時(shí)一起被動員至關(guān)重要。基因組印記提供了另一層的調(diào)控。

　　有性生殖會生成帶有一對等位基因的后代，兩個(gè)基因拷貝，一個(gè)來自父親，一個(gè)來自于母親。大多數(shù)的基因兩個(gè)拷貝均表達(dá)，然而在哺乳動物和有袋類動物卵細(xì)胞或精細(xì)胞發(fā)育過程中，一小部分的基因會得到“印記”。這些基因組印記不僅可以區(qū)分父源和母源基因，還能夠特異地關(guān)閉后代這些基因的一個(gè)拷貝。

　　基因組印記是調(diào)控胎兒生長和發(fā)育的一個(gè)重要機(jī)制，理所當(dāng)然，錯(cuò)誤的印記與人類的疾病也存在關(guān)聯(lián)。然而，科學(xué)家們對于基因組印記是否在成人干細(xì)胞中也發(fā)揮作用卻不是很清楚。

　　在早先的一些小鼠研究中，李凌衡和他的合作者們證實(shí)，隨著造血干細(xì)胞踏上它們的旅程，從靜息儲備細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嘧V系祖細(xì)胞，幾個(gè)印記基因的表達(dá)會發(fā)生改變。

　　而在這項(xiàng)最新研究中，研究人員將焦點(diǎn)放在了一個(gè)差異印記控制區(qū)域上，其驅(qū)動了母源等位基因和父源等位基因分別表達(dá) H19 和 Igf2 。

　　該研研究人員開發(fā)了一種小鼠模型，能夠特異地除去母源等位基因的這一印記控制區(qū)域。因此，控制生長的 H19 基因不再活躍，而父源和母源等位基因現(xiàn)在均可表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞分裂的 Igf2 基因。

　　為了評估印記控制喪失對于維持靜息造血干細(xì)胞池的影響，研究人員分析了小鼠骨髓中靜息的、活躍的以及分化造血干細(xì)胞的數(shù)量。研究人員表示，當(dāng)基因組印記提供的表觀遺傳控制被除去時(shí)，大量的靜息造血干細(xì)胞被激活，造成了一批激活干細(xì)胞通過不同的成熟階段。

　　此后，研究人員仔細(xì)地調(diào)查了 Igf2 信號通路在誘導(dǎo)靜息造血干細(xì)胞啟動分裂，成熟為多譜系祖細(xì)胞，最終生成特化血細(xì)胞中的作用。

　　Igf2 是一種重要的生長因子，在胎兒發(fā)育過程中高度活躍，其調(diào)控失?？蓪?dǎo)致例如 Beckwith-Wiedemann 綜合征等過度發(fā)育疾病。它通過 Igf1 受體，誘導(dǎo)一個(gè)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)刺激細(xì)胞增殖，發(fā)揮促生長效應(yīng)。

　　Igf1 受體的表達(dá)受到 H19 的調(diào)控。 H19 基因的不同尋常之處在于，它可以編碼一種稱作為 miR-675 的調(diào)控 microRNA，轉(zhuǎn)而抑制 Igf1 受體的翻譯。研究人員表示，當(dāng)這一印記區(qū)域除去之時(shí)， Igf2 - Igf1 r信號通路被激活。由此產(chǎn)生的生長信號觸發(fā)了不適當(dāng)?shù)撵o息造血干細(xì)胞激活和增殖，最終導(dǎo)致了儲備庫過早耗盡。

　　秀麗隱桿線蟲為科學(xué)家們提供了第一條線索，證實(shí)抑制 insulin/IGF 信號可以延長壽命，延緩衰老。

　　研究人員指出，IGF信號是保守的，但受到印記的影響，基因組印記在靜息儲備干細(xì)胞中抑制了IGF的活性。這確保了長期維持這一血液系統(tǒng)，支持了宿主長壽。

　　領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是著名華人科學(xué)家、斯托爾斯醫(yī)學(xué)研究所的李凌衡（Linheng Li）教授，其長期致力于干細(xì)胞研究工作，在干細(xì)胞研究領(lǐng)域做出了突出的成績。曾獲全美血液學(xué)學(xué)會“優(yōu)秀學(xué)者獎”。擔(dān)任著國際一流醫(yī)學(xué)雜志 Cell Stem Cell、Stem Cells、AACR、JBC 等的編委及 Nature、Science 等的審稿專家。