作者：北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬**消化內(nèi)科  北京市消化疾病中心    周巧直  **

    食管癌的死亡率較高，其預(yù)后與早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷密切相關(guān)。通常將食管鱗狀上皮重度異型增生和原位癌定義為癌前病變，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌（即T1N0M0期）定義為早期食管癌。

    根據(jù)食管、胃腸上皮性腫瘤Vienna分類，將原位癌和重度異型增生歸類于高級別黏膜內(nèi)瘤變，輕度和中度異型增生歸類于低級別黏膜內(nèi)瘤變。早期食管癌的5年生存率可達(dá)90%以上。有研究證實(shí)內(nèi)鏡下切除早期食管癌5年生存率可達(dá)84%.食管癌前病變和早期癌累及深度較淺，90%以上的早期癌無吞咽癥狀，一旦出現(xiàn)進(jìn)食梗阻等癥狀，疾病已到進(jìn)展期，約70%以上的患者已有轉(zhuǎn)移，5年生存率<5%.

    食管癌的早期診斷是提高生存率的關(guān)鍵，而癌前病變的發(fā)現(xiàn)與阻斷治療更具有戰(zhàn)略意義。普通內(nèi)鏡診斷中晚期食管癌較容易，而早期癌及微小癌極易漏診、誤診，如淺表性早期食管癌內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為食管黏膜粗糙不平，僅憑普通內(nèi)鏡檢查有時較難發(fā)現(xiàn)。

    隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展， 色素內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、熒光內(nèi)鏡、共聚焦內(nèi)鏡、窄帶成像等均用于臨床，早期食管癌的診斷率將得以提高。

    一、色素內(nèi)鏡

    1、碘染色：內(nèi)鏡下向全食管黏膜噴灑1.2%濃度的Lugol's碘液，行食管黏膜染色，是最早用于食管癌篩査、早期診斷和早期治療的方法。鱗狀上皮細(xì)胞癌變多呈境界清楚的不染區(qū)，表現(xiàn)為淡黃色、白色或淡粉色，其中淡粉色更具有臨床意義，病理檢查常為原位癌或早期浸潤癌。內(nèi)鏡檢查主要觀察不著**。有研究表明，碘染色圖像的色澤可幫助推斷癌變程度，提高內(nèi)鏡診斷的準(zhǔn)確率。內(nèi)鏡下食管黏膜碘染色配合活組織檢查時發(fā)現(xiàn)食管癌前病變、早期癌及其有關(guān)生物學(xué)特性研究的重要手段。食管黏膜碘染色方法及注意事項：首先縱觀食管全貌，進(jìn)鏡與退鏡觀察相結(jié)合，以進(jìn)鏡觀察為主，觀察病灶原始狀態(tài)；遠(yuǎn)觀與近觀相結(jié)合，以遠(yuǎn)觀為主，遠(yuǎn)觀病灶全景，近觀病灶局部微細(xì)結(jié)構(gòu)。染色前必須充分清洗食管表面黏液及食物殘渣，以防出現(xiàn)假陽性。碘液的噴灑應(yīng)自下而上，噴灑后稍加吸引使黏膜充分接觸碘液，可取得良好染色效果。碘液應(yīng)新鮮配置，也可短期內(nèi)避光保存；染色后應(yīng)盡快觀察及活檢；在保證染色效果的前提下應(yīng)盡量減少碘的濃度及用量，并避免碘染前食管或胃黏膜的活檢；染色后盡量吸凈胃內(nèi)殘液；有碘過敏史、甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）、慢性腎炎及腎病綜合征、孕婦和哺乳期婦女忌用。

    對食管癌高發(fā)區(qū)或有腫瘤病史（非食管腫瘤）等高危因素的患者，建議內(nèi)鏡檢查時碘染色，可提高早期食管癌的檢出率。王貴奇等對食管癌高發(fā)區(qū)進(jìn)行了3次普査，發(fā)現(xiàn)食管正常組織、癌前病變及早期癌染色的級別不同，所有的早期食管癌及絕大多數(shù)食管鱗狀上皮不典型增生（>92.3%）均為碘不著色。碘染色后不僅可以明確病變?nèi)旧墑e、病變范圍、病灶數(shù)目，也可初步判定病變可能的病理類型。因此，直接內(nèi)鏡下碘染色法是目前食管癌高發(fā)區(qū)普査發(fā)現(xiàn)早期食管癌及癌前病變較為可行的方法。

    2、亞甲藍(lán)染色：亞甲藍(lán)是一個重要的染料，腸杯狀細(xì)胞可吸收亞甲藍(lán)，而不典型增生和核漿比倒置的細(xì)胞很少吸收亞甲藍(lán)。從1996年始，亞甲藍(lán)被用于區(qū)分Barrett黏膜、低級別/高級別不典型增生和早癌。遠(yuǎn)端食管癌占食管癌的10%.普通胃鏡是診斷食管癌的主要手段，通過普通胃鏡診斷長段和短段Barrett上皮的正確率分別為55%和25%.懷疑Barrett上皮的患者再次胃鏡檢查，可提高診斷率23.2%亞甲藍(lán)靶向活檢可減少活檢塊數(shù)，提高腸化、不典型增生和早癌的診斷率，但其敏感性和特異性存在爭議。使用亞甲藍(lán)靶向活檢可以提高Barrett食管、不典型增生和早癌的診斷率以及減少活檢塊數(shù)。但是，這在國內(nèi)應(yīng)用較少。

    二、窄帶成像

    窄帶成像（NBI）的工作原理是利用特殊的濾光器將普通內(nèi)鏡氙氣燈光源所發(fā)的白光窄化，選擇415nm、540nm的窄帶光。NBI顯示黏膜表面微細(xì)結(jié)構(gòu)和黏膜下血管較傳統(tǒng)的白光模式內(nèi)鏡清楚，立體感更強(qiáng)，用于診斷消化道的各種疾病，無需染色即可增強(qiáng)黏膜的對比度，能清楚觀察黏膜形態(tài)及血管結(jié)構(gòu)。窄帶成像觀察正常食管黏膜呈淡青色，放大下可清晰看到表淺血管呈褐色；黏膜下層血管呈藍(lán)綠色。良性病變血管增生相對較少，病變區(qū)域褐色不明顯或較淡，食管癌的毛細(xì)血管在早期即異常豐富，窄帶成像觀察病變區(qū)域呈明顯的褐色，與放大內(nèi)鏡聯(lián)合能更清晰地識別病變界限，直接觀察到在褐**域內(nèi)密集增生食管黏膜微血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，可以根據(jù)食管上皮**內(nèi)毛細(xì)血管袢（IPCL）的形態(tài)類型初步判定病變的病理組織學(xué)類型，進(jìn)一步清晰顯示病灶范圍。IPCL改變是鑒別癌與非癌組織和診斷癌浸潤深度的主要手段。

    與碘染色相比，窄帶成像系統(tǒng)只需按個功能鍵即可完成，不但可降低受檢者的痛苦，同時能提高食管上段病變的檢出率。但窄帶成像亦有諸多不足之處：（1）食管清潔度對判定結(jié)果有影響，檢查前應(yīng)充分沖洗食管黏液并吸凈；（2）黏膜表面出血影響其觀察效果；（3）IPCL分型目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；（4）IPCL分型受主觀因素影響較大，對判定病變性質(zhì)及深度很重要，需要操作者有一定的經(jīng)驗(yàn)。

    有研究采用普通內(nèi)鏡、窄帶成像及碘染色3種方法診斷早期食管癌及癌前病變，結(jié)果表明雖然窄帶成像模式對病變的檢出率低于碘染色，但其對高級別黏膜內(nèi)癌變的檢出率與碘染色無明顯差別，主要差別在于窄帶成像模式對低級別黏膜內(nèi)癌變低于碘染色。因此，窄帶成像聯(lián)合碘染色可在更大程度上提高早期 食管癌、癌前病變的診斷率。

    三、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（CLE）

    1、共聚焦內(nèi)鏡的結(jié)構(gòu)和功能：目前有2種共聚焦激光顯微內(nèi)鏡系統(tǒng)，一種是內(nèi)鏡式的（eCLE），—種是探頭式的（pCLE），兩者在觀測范圍和檢測深度上略有差別。eCLE是將激光共聚焦顯微鏡整合于傳統(tǒng)電子內(nèi)鏡遠(yuǎn)端頭端而成。在單點(diǎn)掃描共聚焦顯微鏡中，以光柵模式掃描某點(diǎn)，測量從連續(xù)的點(diǎn)返回至檢測器的光并將其數(shù)字化，從而構(gòu)成掃描區(qū)域的二維圖像，每一圖像的形成均為一“光學(xué)組分”,代表組織中的局部平面。

    2、熒光對比劑的應(yīng)用：進(jìn)行共聚焦顯微內(nèi)鏡檢查時，需熒光對比劑，使成像對比鮮明。目前在人體組織內(nèi)可用的熒光對比劑有熒光素鈉、鹽酸吖啶黃、四環(huán)素和甲酚紫。對比劑可全身應(yīng)用（熒光素鈉或四環(huán)素），也可黏膜局部應(yīng)用（鹽酸吖啶黃或甲酚紫），其中最常用的是10%熒光素鈉和0.05%鹽酸吖啶黃。

    熒光素鈉價廉、無致突變作用，靜脈應(yīng)用熒光素鈉后20秒內(nèi)即可顯像，其作用可持續(xù)30分鐘，此前常應(yīng)用于眼科檢查。熒光素鈉可進(jìn)行全部Z軸范圍的檢測。由于其藥物動力學(xué)特性，靜脈給藥后不進(jìn)入胃腸黏膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞核，故在共聚焦內(nèi)鏡下不易看到細(xì)胞核，但細(xì)胞、血管和結(jié)締組織分辨率較高。鹽酸吖啶黃可使細(xì)胞核和細(xì)胞漿染色，局部應(yīng)用后數(shù)秒內(nèi)可被吸收，但僅局限于黏膜表層（自黏膜表面至黏膜下50μm的深度），對不典型增生和腫瘤的檢測極為有利。但其有極輕微的致突變活性，故臨床應(yīng)用鹽酸吖啶黃時需謹(jǐn)慎。

    共聚焦激光顯微內(nèi)鏡最大的優(yōu)點(diǎn)是可獲取***內(nèi)表面及表面下結(jié)構(gòu)的組織學(xué)圖像，對黏膜作即時高分辨率的組織學(xué)診斷。與其他光學(xué)技術(shù)比較，共聚焦激光顯微內(nèi)鏡的優(yōu)勢在于它不僅可以觀察上皮表層結(jié)構(gòu)，而且由于可以進(jìn)行斷層掃描，觀察黏膜深層結(jié)構(gòu)。這種放大1000倍的圖像可以使內(nèi)鏡醫(yī)生在內(nèi)鏡檢查同時減少或不需活檢而獲得組織學(xué)診斷，并根據(jù)組織學(xué)診斷及時采取治療措施，避免重復(fù)的內(nèi)鏡檢查和多次活檢。但這需要操作者具有顯微內(nèi)鏡的經(jīng)驗(yàn)，其最大的局限性在于觀察視野過窄，可能造成活檢錯誤。

    目前的研究多局限于高清內(nèi)鏡下多點(diǎn)活檢和共聚焦激光顯微內(nèi)鏡下靶向活檢的比較，后者可提高診斷率，減少活檢塊數(shù)。也有研究認(rèn)為，雖然共聚焦激光顯微內(nèi)鏡下靶向活檢特異性和敏感性均高于多點(diǎn)活檢，但不推薦就此可完全替代常規(guī)活檢。共聚焦激光顯微內(nèi)鏡尚未有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，到目前為止，有最早的Mainz標(biāo)準(zhǔn)，目前最常用的Miami標(biāo)準(zhǔn)以及新推出的簡易熒光強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)。因此，共聚焦激光顯微內(nèi)鏡在臨床工作中的普遍應(yīng)用還需要一個過程。

    四、自體熒光內(nèi)鏡

    利用自體熒光成像系統(tǒng)（AFI）激發(fā)短波長光照射到組織上，胃腸道中某些自體熒光物質(zhì)（如膠原、彈性蛋白、色氨酸等）被激發(fā)后發(fā)出熒光。當(dāng)熒光遇到癌組織時，光線減少，熒光就會變?nèi)?，自體熒光成像系統(tǒng)可將這些微弱的變化轉(zhuǎn)變成色彩信息。通常癌組織被顯示為粉色圖像，而正常組織則為綠色圖像，從而使得正常胃黏膜組織與癌組織得到區(qū)分。目前應(yīng)用自體突光成像系統(tǒng)對早期胃癌的診斷研究較多，而對早期食管癌的研究較少。國外對34例Barrett食管的對照研究發(fā)現(xiàn)，熒光內(nèi)鏡對活檢標(biāo)本中重度異型增生病灶的檢出率顯著高于普通內(nèi)鏡，而兩者對低度異型增生病灶的檢出率比較無明顯差異。因此，熒光內(nèi)鏡對檢測食管異型增生和早期癌腫有重要價值。

    有研究比較了食管早癌在自體熒光成像系統(tǒng)下的色譜與臨床病理因素之間的關(guān)系，這些因素包括腫瘤的位置、形態(tài)（內(nèi)鏡下肉眼形態(tài)；隆起或平坦）、大?。?gt;20mm或<20mm）、組織浸潤深度（黏膜或黏膜下）、淋巴或血管浸潤（有或無）。該研究發(fā)現(xiàn)，食管早癌在自體突光內(nèi)鏡成像中包括粉色、棕色和綠色3種顏色，食管早癌在自體熒光內(nèi)鏡下的色譜與病變形態(tài)有關(guān)。在自體突光內(nèi)鏡成像中，幾乎所有隆起性病變均呈粉色，而幾乎所有平坦型病變均為棕色上呈現(xiàn)粉色斑點(diǎn)。癌旁組織呈現(xiàn)綠色。食管早癌是血管豐富的腫瘤，血紅蛋白在自體熒光內(nèi)鏡下呈現(xiàn)棕色。隆起型病變呈現(xiàn)紫色可能是因?yàn)椴∽冚^厚，阻擋了黏膜下組織的自體熒光。那么，平坦型病變可能因?yàn)椴∽冚^薄，病變血管豐富。因此，在棕色背景上呈現(xiàn)紫色斑。這有助于自體突光內(nèi)鏡下食管早癌的診斷。

    五、內(nèi)鏡智能分光比色技術(shù)

    內(nèi)鏡智能分光比色技術(shù)（FICE）染色內(nèi)鏡利用不同波長的光可以穿透到不同深度黏膜的原理，根據(jù)各要素距黏膜表面的深度，選用400——600nm間任意波長的紅綠藍(lán)3色光的組合，顯示黏膜不同深度的解剖結(jié)構(gòu)，根據(jù)觀察的病變不同，選定不同的分光圖像，將選定的分光圖像還原為內(nèi)鏡智能分光比色技術(shù)圖像，即可達(dá)到電子染色的目的，還可模擬色素內(nèi)鏡再現(xiàn)早期食管癌黏膜表面毛細(xì)血管走向，聯(lián)合放大內(nèi)鏡還能及早發(fā)現(xiàn)食管上皮**內(nèi)毛細(xì)血管袢的微細(xì)變化。

    有研究表明，內(nèi)鏡智能分光比色技術(shù)染色內(nèi)鏡診斷早期食管癌的陽性率及內(nèi)鏡智能分光比色技術(shù)染色放大內(nèi)鏡診斷早期食管癌的陽性率與Lugol液染色和Lugol染色放大內(nèi)鏡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但內(nèi)鏡智能分光比色技術(shù)染色放大內(nèi)鏡不良反應(yīng)小，可清晰觀察早期食管癌的食管上皮**內(nèi)毛細(xì)血管袢分型，準(zhǔn)確判斷早期食管癌病理分型，提高食管癌及癌前病變的診斷率，可作為Lugol液染色內(nèi)鏡的有效補(bǔ)充。國外研究對比了106例高危人群中內(nèi)鏡智能分光比色技術(shù)和普通白光內(nèi)鏡食管早癌診斷的有效率，普通內(nèi)鏡僅漏診了1例扁平狀食管早癌，而兩者診斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量有關(guān)。兩者結(jié)合可替代碘染色。

    六、超聲內(nèi)鏡（EUS）

    EUS是一種將超聲波與內(nèi)鏡結(jié)合起來的內(nèi)鏡檢查技術(shù)，能觀察黏膜層、黏膜下層、固有肌層和漿膜層內(nèi)病灶的浸潤深度以及有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可用于食管早癌內(nèi)鏡下治療的術(shù)前分期。近期有研究報道，黏膜下注射聯(lián)合超聲內(nèi)鏡檢查可提高食管早癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確性，與術(shù)后病理分期吻合度較高。主要是黏膜下注射可增加食管厚度，加深黏膜及黏膜下的對比度，從而在超聲下可更清晰顯示病變浸潤深度。

    文獻(xiàn)來源：臨床內(nèi)科雜志，2014,31（11）：728-730