您所在的位置:首頁 > 精神科醫(yī)學進展 > 抗精神病藥治療焦慮抑郁:三項指導原則
※ 所有第二代抗精神病藥(SGAs)可能均具有抗焦慮作用
※ 在抗精神病所需治療劑量下,SGAs可惡化心境,故抗抑郁時應使用更低劑量
※ 并非所有SGAs均具有類抗抑郁效應,該效應似乎為少數(shù)藥物所專有目前,已有3種第二代抗精神病藥(FGAs)獲FDA批準與抗抑郁劑聯(lián)用治療重性抑郁(MDD),這3種SGAs分別為喹硫平、阿立哌唑及奧氮平。此外,喹硫平及魯拉西酮還被批準用于雙相抑郁的治療。一項新近在線發(fā)表于《亞太精神病學》的綜述中,研究者針對抗精神病藥的抗抑郁屬性展開了探討,并提出了將抗精神病藥用作抗抑郁藥的三項基本原則。
研究者指出,SGAs的藥理學特征較為復雜,可與中樞神經系統(tǒng)的大量單胺類受體發(fā)生相互作用,進而產生廣泛的、為人們所期望的精神效應。除抗精神病效應之外,SGAs還展示出不同程度的抗躁狂、抗焦慮、抗抑郁及對抗攻擊性和**行為的效應。對于深諳第一代抗精神病藥(FGAs)可惡化心境、使患者緩慢遲鈍的精神科醫(yī)師而言,SGAs的上述抗抑郁藥效應有些令人意外。不過,護理及治療指南標準均不建議將SGAs作為抑郁一線治療。使用SGAs治療抑郁性疾病時,有以下三大指導原則:
一、所有SGAs可能均具有抗焦慮效應
表1 拮抗常見受體所導致的行為效應
就定義而言,SGAs對5-HT2A受體的親和力強于D2受體;臨床工作中,這意味著SGAs阻斷5-HT2A受體時的劑量低于阻斷D2受體時。阻斷5-HT2受體對于人類及其他動物而言均可產生抗焦慮效應,如利坦舍林,這一進程可同時改善焦慮障礙及抑郁障礙相關的焦慮癥狀。
此外,5-HT7受體同樣涉及多維度的功能。阻斷該受體可減弱睡眠位相前移,抑制快動眼睡眠。動物模型中,特異性5HT7受體拮抗劑SB-269970具有抗焦慮及抑郁效應。阻斷5-HT2C受體同樣可以抗焦慮,還可減弱**的強化效應。在不同模型中,5-HT1A受體拮抗劑及激動劑顯示出抗焦慮及導致焦慮的效應,5HT1A受體部分激動劑丁螺環(huán)酮及吉吡隆可同時改善焦慮及抑郁癥狀。部分SGA具有5-HT1A受體部分激動作用。
鑒于所有SGAs均可相對較低的劑量下阻斷5-HT2A受體,并與其它5-HT受體具有不同程度的親和力,人們可能會期待所有SGAs均具有一定的抗焦慮作用。然而,治療劑量是一個重要的考量因素。在那些未顯示出SGAs抗焦慮效應的研究中,SGAs的使用劑量總體而言要高于那些顯示出抗焦慮效應的研究。
SGAs還可通過拮抗組胺H1受體緩解焦慮。氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平及阿塞那平與H1受體的親和力均較高,但抗焦慮作用得到最佳體現(xiàn)的是喹硫平,對于抑郁患者及單獨的廣泛性焦慮障礙患者具有效。上述效應一般在50mg/d時最為顯著,300mg/d時即有一定程度的下降。同時阻斷H1及5-HT2A受體并不互斥;事實上,喹硫平與H1受體的親和力是如此之高,以至于50-100mg/d這種低劑量下即可完全阻斷該受體。奧氮平、利培酮及阿塞那平同樣具有較高的H1阻斷效力。奧氮平及利培酮均已被顯示具有某些抗焦慮效應,但利培酮在更高劑量下的抗焦慮功效則存在不一致的證據(jù)。
部分SGAs還可阻斷去甲腎上腺素α1受體,這一進程有望緩解PTSD個體的癥狀。因此,隨機雙盲安慰劑對照研究顯示,奧氮平可改善非戰(zhàn)斗群體PTSD患者的癥狀也就不足為奇了(α1 Ki = 54 nM)。與此類似,利培酮與α1受體同樣具有很高的親和力(Ki = 1.4 nM),可緩解戰(zhàn)斗及非戰(zhàn)斗群體的PTSD癥狀。不過,高劑量下的療效也相對差一些。
二、抗精神病所需治療劑量下,SGAs也可惡化心境
表2 常用抗精神病藥治療精神病時的最低有效劑量;此時D2受體占有率為70%左右心境惡劣是使用FGAs廣為人知的后果之一,而事實上SGAs也可能發(fā)生。以齊拉西酮為例,已知該藥可同時抑制5-HT及NE再攝??;針對抑郁個體使用時,人們認為上述機制可能產生抗抑郁效應。然而,齊拉西酮與D2受體的親和力(Ki = 3.1 nM)顯著超過了5-HT(Ki = 53 nM)及NE轉運體(Ki = 48 nM),提示在有效提升突觸間隙5-HT及NE水平的劑量時,該藥可能已經完全阻斷了D2受體;這一現(xiàn)象同時提示,D2受體阻斷所造成的擬抑郁效應可能凌駕于5-HT及NE再攝取機制所帶來的抗抑郁活性。
齊拉西酮的案例提示,使用SGAs抗抑郁焦慮時,人們應采用“亞抗精神病劑量”(subantipsychotic doses),劑量應低于抗精神病所需劑量。
三、并非所有的SGAs均具有抗抑郁效應,這一特性為少數(shù)藥物所專有并非所有在單相或雙相抑郁患者中進行過測試的SGAs均顯示出抗抑郁效能。例如,齊拉西酮和奧氮平單藥治療均未能改善雙相抑郁癥狀??傮w而言,人們每當確定一種SGA(如阿立哌唑、喹硫平或魯拉西酮)的抗抑郁效能時,均會提出一種獨特機制以解釋這一現(xiàn)象。因此,當使用SGAs治療單相或雙相抑郁時,需使用一種療效確切的藥物。
喹硫平
△擁有最多的治療單相或雙相抑郁的支持性證據(jù)。
△治療單相抑郁時,喹硫平的匯總應答率(51.51%)顯著高于安慰劑(37.55%)。
△一項固定劑量(50mg、150mg及300mg)研究中,150mg/d組在數(shù)值上優(yōu)于其他兩種劑量,但這一優(yōu)勢不具有統(tǒng)計學意義。
△針對抗抑郁藥單藥治療應答不佳的患者,聯(lián)用喹硫平同樣有效,該聯(lián)合治療手段已獲FDA批準。
△該藥速釋劑型(IR)及緩釋劑型(XR)均被FDA批準治療雙相 I 型或 II 型抑郁患者。
阿立哌唑
△其獨特的作用機制令人猜測,該藥在<10mg/d時可能具有抗抑郁效應,但>10mg/d時可能不具有該效應,甚至可能惡化抑郁癥狀,而多項研究結果也存在爭議。
△有證據(jù)顯示,當抑郁患者對阿立哌唑2mg/d無應答時,加量至5mg/d應答情況也不理想。
△更多爭議出現(xiàn)在阿立哌唑單藥治療雙相 I 型抑郁患者時:研究早期MADRS得分出現(xiàn)顯著改善,而加量至10mg/d并逐漸穩(wěn)定后,抗抑郁效應消失,抑郁癥狀得分逐漸惡化至安慰劑水平。
△一般觀點認為阿立哌唑治療雙相抑郁無效,但另一種同樣合理的觀點認為,較高劑量無效,但低劑量有效。
奧氮平
△該藥聯(lián)用氟西汀已被批準治療雙相抑郁及難治性單相抑郁。
△針對難治性單相抑郁患者,奧氟合劑(OFC)顯著優(yōu)于單用奧氮平及單用氟西汀。
△奧氮平單藥治療抑郁時,食欲及睡眠的改善帶動了所觀察到的整體病情的改善;然而,OFC所帶來的抑郁改善則更為全面,類似于氟西汀所預期帶來的變化。
△分析顯示,早期治療應答發(fā)生于單用奧氮平及OFC組,而持續(xù)應答僅出現(xiàn)于OFC組,提示早期病情改善由奧氮平所推動,而長期改善則為氟西汀或OFC的功勞。
△短期(2個月)使用OFC不升高轉躁風險。
魯拉西酮
△無論是單藥治療或與心境穩(wěn)定劑聯(lián)用,魯拉西酮均展現(xiàn)出針對急性雙相抑郁的療效。其機制可能是阻斷5-HT7受體。
△利培酮同樣具有較高的5-HT7受體親和力,一項小規(guī)模隨機安慰劑對照研究中,小劑量(0.5-2mg/d)利培酮治療單相抑郁有效。
齊拉西酮
△齊拉西酮對5-HT及NE能再攝取的抑制作用提示其可能具有抗抑郁療效,但臨床研究顯示,該藥治療雙相抑郁并不優(yōu)于安慰劑。
△齊拉西酮對D2受體的親和力是5-HT及NE轉運體的10倍,因此要想發(fā)揮抗抑郁療效,該藥的劑量或需達到1000mg/d.
△然而,低劑量的齊拉西酮的確可以改善部分癥狀,其機制可能是拮抗某些5-HT受體(5-HT2A及5-HT2C)。
結論
將SGAs用作抗抑郁藥時,以下三點需注意:1、所有SGAs均具有一定程度的抗焦慮效應,總體而言,這一效應出現(xiàn)在低于抗精神病所需劑量時;2、一般而言,“全劑量”的SGAs可能通過阻斷DA能導致類抑郁癥狀,故臨床醫(yī)師應避免使用這一劑量;3、抗抑郁效應并非SGAs的種屬優(yōu)勢,而僅限于某些特定的藥物。
文獻檢索:Roberts RJ, Lohano KK, El-Mallakh RS.Antipsychotics as antidepressants.Asia Pac Psychiatry. 2015 May 12. doi: 10.1111/appy.12186. [Epub ahead of print]
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