作者  重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院  袁平戈

    2014年第2期《中華肝臟病雜志》刊發(fā)了《肝臟炎癥及其防止專(zhuān)家共識(shí)》。這是由國(guó)內(nèi)數(shù)十位專(zhuān)家收集相關(guān)文獻(xiàn)、反復(fù)討論修改而制定的。這一共識(shí)的***，為仍有爭(zhēng)議的肝臟疾病的炎癥治療提供了依據(jù)。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、《中華肝臟病雜志》編輯部袁平戈教授從多個(gè)角度為肝臟疾病的炎癥治療提出了支持證據(jù)。

    相關(guān)資訊：我國(guó)首部《肝臟炎癥及其防止專(zhuān)家共識(shí)》隆重推出病因治療是各種疾病治療的關(guān)鍵。肝臟炎癥不僅見(jiàn)于幾乎所有原因所致的肝病，而且常常貫穿病程始終。肝臟疾病如能找出病因，在對(duì)病因治療的基礎(chǔ)上有效控制肝臟炎癥，可減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。

    一、病因治療不能解決所有問(wèn)題

    在我國(guó)，慢性肝病主要包括：①病毒性肝炎；②脂肪性肝病；③藥物性（中毒性）肝??；④自身免疫性肝病等。以慢性乙型肝炎為例，我們可以看到并非單一病因治療能夠解決所有的問(wèn)題。

    我國(guó)2005年和2010年兩版慢性乙型肝炎診療指南均指出，慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)癥，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

    近10多年來(lái)，正是由于抗病毒藥物的應(yīng)用，慢性乙型肝炎治療已經(jīng)取得了巨大進(jìn)步，但是仍無(wú)法徹底清除HBV.作為慢性乙型肝炎治療的手段之一，“抗炎和抗氧化”治療是否使用及如何使用至今仍存爭(zhēng)議。反對(duì)應(yīng)用者的主要理由有幾個(gè)方面：①慢性乙型肝炎核苷（酸）類(lèi)似物治療后，炎癥、纖維化可以得到改善，不需要再用抗炎保肝藥物；②抗炎保肝類(lèi)藥物的應(yīng)用影響核苷（酸）類(lèi)似物的應(yīng)用指征和療效判斷；③抗炎保肝類(lèi)藥物療效循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。

    核苷（酸）類(lèi)似物的藥理作用是抑制病毒，沒(méi)有抗炎癥、抗纖維化的藥理作用，評(píng)價(jià)其效果的應(yīng)該是病毒學(xué)指標(biāo)及降低肝病終末期事件，即“硬終點(diǎn)”.血清學(xué)、和生化指標(biāo)是間接指標(biāo)、替代指標(biāo)。美國(guó)FDA現(xiàn)已不再批準(zhǔn)用替代指標(biāo)評(píng)價(jià)療效的藥物上市。

    二、病因治療下炎癥可仍然存在

    慢性乙型肝炎抗病毒治療后，有1/3左右的患者ALT仍不恢復(fù)正常；纖維化改善僅1/3;HBsAg清除后肝臟仍有炎癥，但程度有所減輕。酒精性肝病患者戒酒后只有27%肝組織恢復(fù)正常，有18%進(jìn)展為肝硬化；胰島素增敏劑（二甲雙胍，格列酮類(lèi)）僅僅只能使50%非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝臟組織學(xué)得到改善；通過(guò)改變生活方式可使NASH患者血清酶譜復(fù)常和肝脂肪變程度減輕，但肝臟炎癥和纖維化的改善并不明顯；奧利司他、***等減重藥物對(duì)NASH亦無(wú)肯定療效。藥物性肝損傷停藥后有1/3左右患者存在慢性炎癥，1/4左右患者存在慢性膽汁淤積。

    三、控制炎癥是改善慢性肝病結(jié)局的關(guān)鍵

    炎癥是許多慢性肝病發(fā)病機(jī)制的一個(gè)共同過(guò)程。肝臟炎癥不僅見(jiàn)于幾乎所有原因所致肝病，而且常常貫穿病程始終。炎癥反應(yīng)是多種肝病的共同通路。炎癥反應(yīng)是一個(gè)多因素、多細(xì)胞、多通路、多層次、進(jìn)行性的復(fù)雜病理生理學(xué)反應(yīng)。目前認(rèn)為，炎癥反應(yīng)通路可概括為誘導(dǎo)物→感受細(xì)胞→炎癥介質(zhì)→靶組織四個(gè)步驟。

    炎癥小體是表達(dá)在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞及非實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的一種大型多蛋白復(fù)合物，是對(duì)細(xì)胞內(nèi)危險(xiǎn)信號(hào)的應(yīng)答。這些細(xì)胞在危險(xiǎn)信號(hào)通路的**下，會(huì)產(chǎn)生半胱氨酸天冬氨酸酶（caspase）-1,并且分泌白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-18. 炎癥小體在脂肪肝，肝纖維化，肝臟炎癥，以及肝損傷中有非常重要作用。

    HBV無(wú)細(xì)胞毒性，無(wú)致病性。乙型肝炎發(fā)病機(jī)制是對(duì)HBV抗原的特異性免疫反應(yīng)所致的免疫病理。慢性乙型肝炎治療靶點(diǎn)應(yīng)該是兩者兼顧，即消滅敵人（清除病毒）和保護(hù)自己（減輕肝細(xì)胞損傷和肝組織炎癥反應(yīng)）。NAFLD治療方向是：聯(lián)合治療。在基礎(chǔ)治療的前提下，抗炎保肝藥物可應(yīng)用于NASH患者。

    四、他山之石--其他疾病的研究借鑒

    1. 急性胰腺炎（AP）：AP實(shí)質(zhì)是胰酶激活所導(dǎo)致的全身炎癥介質(zhì)反應(yīng)。以往許多指南均強(qiáng)調(diào)抑制、減少胰酶的產(chǎn)生（病因治療），來(lái)治療AP,忽視了對(duì)已經(jīng)分泌出來(lái)、在機(jī)體產(chǎn)生損害作用的胰酶及激活的炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制和阻斷治療，而這恰恰是造成AP患者組織、器官結(jié)構(gòu)及功能損害的最主要的原因?，F(xiàn)在各國(guó)指南均將“抗炎”治療作為AP的治療原則。

    2. 炎癥性腸?。褐委煙o(wú)突破性進(jìn)展。目前抗腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑，作為最新研究成果推薦應(yīng)用于臨床。

    3. 支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎（AR）：過(guò)去強(qiáng)調(diào)過(guò)敏原，一些患者過(guò)敏原很難找到。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)白三烯是哮喘重要的炎癥介質(zhì)，強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子也是哮喘、AR炎癥和癥狀反復(fù)發(fā)作的重要機(jī)制。白三烯受體拮抗劑已進(jìn)入各國(guó)指南。

    4. 冠心病、缺血性卒中防止新理念：低密度脂蛋白（LDL）是動(dòng)脈粥樣硬化元兇，治療靶點(diǎn)放在降低LDL上，但長(zhǎng)期研究結(jié)果顯示，降低LDL的藥物降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)不明顯。目前，新的治療理念被提出，即以動(dòng)脈粥樣硬化為靶點(diǎn)，抑制炎癥反應(yīng)（動(dòng)脈粥樣硬化炎癥機(jī)制學(xué)說(shuō)），穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

    5. 腫瘤：抗腫瘤的靶點(diǎn)一直瞄向“癌基因及抑癌基因”,但是由于腫瘤基因突變和信號(hào)傳導(dǎo)通路的復(fù)雜性、表觀遺傳學(xué)的改變、異質(zhì)性等因素制約，目前的靶點(diǎn)治療策略受到挑戰(zhàn)，從2007年后分子靶向藥物進(jìn)展緩慢，療效難有突破。目前，權(quán)威學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)把策略調(diào)整為著眼于癌基因及抑癌基因作用下腫瘤細(xì)胞功能狀態(tài)的改變。湯釗猷院士對(duì)其診治、研究腫瘤40多年的實(shí)踐及反思，深感對(duì)癌癥的治療光消滅（手術(shù)、化療、放療等）是不夠的，提出全新的抗癌戰(zhàn)略--消滅與改造并舉，提出“對(duì)癌癥要消滅腫瘤，保存機(jī)體”.

    鑒于上述各方面原因和證據(jù)，筆者認(rèn)為，肝臟疾病治療的理念也應(yīng)該是：消滅敵人（清除病因）、保護(hù)自己（減輕肝細(xì)胞損傷和肝組織炎癥反應(yīng)）。