淋巴瘤是一組起源于淋巴結(jié)合其他淋巴組織的惡性腫瘤，可分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。NHL在全球最常見腫瘤中排第10 位，在中國最常見的腫瘤類型中排第11位。

　　近期一項回顧性分析結(jié)果顯示，我國人群最常見的淋巴瘤類型是B 細胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤的66.3%。其中，彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）為最常見的亞型，占B 細胞NHL 的54%。

　　近年來，隨著靶向藥物利妥昔單抗（rituximab）的應(yīng)用，淋巴瘤的治療取得了突破性進展，目前，DLBCL 患者的10 年總生存率可達44%。

　　然而，淋巴瘤合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者在接受化療或免疫抑制治療時可能會誘發(fā)HBV再激活。HBV再激活一方面會增加患者的肝炎發(fā)病率及相關(guān)病死率，另一方面可能會導致針對淋巴瘤的有效治療中斷，從而間接影響患者生存及預(yù)后。

　　我國是乙型肝炎中高流行地區(qū)，且淋巴瘤在我國也屬常見腫瘤之一，因此，淋巴瘤合并HBV感染者的HBV再激活問題值得高度重視。已有證據(jù)顯示，淋巴瘤患者接受預(yù)防性抗病毒治療可有效預(yù)防HBV再激活，但在目前國內(nèi)臨床實踐中，淋巴瘤合并HBV感染患者的管理仍亟待進一步規(guī)范化。

　　為此，中華醫(yī)學會血液學分會、中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會和中華醫(yī)學會肝病學分會組織有關(guān)專家進行了討論，在回顧大量國內(nèi)外文獻的基礎(chǔ)上，結(jié)合中國的實際情況，就淋巴瘤合并HBV感染患者的管理達成了共識意見，旨在為血液科、腫瘤科及相關(guān)?？频尼t(yī)師提供臨床指導。

　　一、淋巴瘤合并HBV感染的相關(guān)問題

　?。ㄒ唬┝馨土龊喜BV感染的流行病學

　　我國屬于HBV感染中高流行地區(qū)。2006年的一項全國性調(diào)查顯示，1~60 歲人群中乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性率為7.2%，約占全球范圍內(nèi)HBV感染者的三分之一。

　　淋巴瘤患者的HBsAg陽性率（12%）較高，尤其是NHL患者（12%~30%），明顯高于一般人群（7%）。B細胞NHL患者的HBsAg陽性率（30%）顯著高于T細胞NHL患者（20%）和其他腫瘤患者（15%）；DLBCL 和濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）患者的HBsAg 陽性率分別為25%~61%和20%~40%。

　　HBsAg 是HBV 現(xiàn)癥感染的標志，而乙肝核心抗體（抗-HBc）為是否經(jīng)歷過HBV感染的標志。血清HBsAg 持續(xù)陽性達6 個月即可診斷為慢性HBV感染。

　　參照中國《慢性乙型肝炎防止指南（2010 年版）》，嬰幼兒期感染HBV 的自然史一般可劃分為4 期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）**期和再活動期。

　　非活動性或低（非）**期患者的肝組織內(nèi)仍有HBV DNA存在，在免疫抑制及化療時可發(fā)生HBV再激活。此外，部分既往HBV感染患者表現(xiàn)為血清HBsAg 陰性、抗-HBc 陽性、HBV DNA不可測，在接受引起免疫抑制治療時也可能發(fā)生HBV再激活。

　　DLBCL患者中HBsAg陰性/抗-HBc陽性的比例為20%~44%，因此，HBsAg陰性淋巴瘤患者發(fā)生HBV再激活的風險也應(yīng)當引起重視。

　　（二）HBV再激活相關(guān)問題

　　1.HBV再激活的定義：

　　迄今為止，各主要指南所采用的HBV再激活定義不盡相同。美國肝病學會（AASLD）在2009 年更新的慢性乙型肝炎指南中將HBV再激活定義為“非活動性HBV攜帶者或HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性者再次出現(xiàn)活動性肝臟炎癥壞死”。

　　日本專家則于2012年建議：對于HBsAg陽性患者，將HBV再激活定義為HBV DNA超過基線水平10倍或乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陽；對于HBsAg陰性患者，HBV再激活則定義為血清HBsAg 轉(zhuǎn)陽；對于基線HBV DNA 不可測的患者，HBV再激活的定義為血清HBV DNA可測到。

　　2.HBV再激活的發(fā)生率：

　　高達60%的腫瘤患者在接受化療時會發(fā)生HBV再激活，其中以淋巴瘤患者的HBV再激活率最高。在中國，HBsAg陽性的淋巴瘤患者接受化療時的HBV再激活率為21%~60%。

　　關(guān)于HBsAg陰性的淋巴瘤患者HBV再激活的發(fā)病率多為小樣本臨床報道，其范圍從2%~25%不等。

　　3.HBV再激活的危險因素：

　　接受化療的腫瘤患者發(fā)生HBV再激活的風險取決于多種因素，主要包括腫瘤的類型及所接受的治療方案、宿主因素、病毒學因素等。HBV再激活最常見于接受化療的淋巴瘤患者和造血干細胞移植后接受免疫抑制治療的患者。

　　其他腫瘤（包括乳腺癌、肝細胞癌、鼻咽癌、小細胞肺癌和神經(jīng)分泌性腫瘤等）患者也可能發(fā)生HBV再激活。治療方案可能影響宿主對病毒的免疫應(yīng)答，因此也是HBV 再激活的危險因素。

　　蒽環(huán)類和類固醇類藥物為HBV再激活的已知高危因素。曾有研究指出，類固醇藥物可通過HBV基因組中的糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件直接**病毒**而增加HBV再激活的風險。當然，這也取決于患者免疫抑制的程度。

　　阿侖單抗（alemtuzumab）及利妥昔單抗可耗竭循環(huán)中的B細胞，尤其是前者還可耗竭T 細胞，從而導致機體抗HBV免疫失調(diào)，因而在HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性的患者也可引起HBV再激活。

　　目前已知可能導致HBV再激活的抗腫瘤藥物見表1。有關(guān)患者個體因素對HBV再激活的影響研究較少，但文獻報道男性與年齡較輕者較易發(fā)生HBV再激活。影響HBV 再激活發(fā)病率的病毒相關(guān)因素包括：治療前血清HBV載量、HBeAg/乙肝表面抗體（抗-HBs）狀態(tài)、ALT 水平及肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）等。

　　血清HBsAg陽性且化療前可檢測到HBV DNA的淋巴瘤患者，若不采用預(yù)防性抗病毒治療則發(fā)生HBV再激活的風險較高。然而，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，對于接受利妥昔單抗聯(lián)合化療的患者，化療前采用預(yù)防性抗病毒治療可有效預(yù)防HBV再激活。

　　4.HBV再激活的臨床特點及預(yù)后：

　　HBV再激活的典型臨床表現(xiàn)為：化療期間或完成化療后出現(xiàn)血清HBV DNA水平升高，進而出現(xiàn)ALT水平升高，并伴有不同程度的肝細胞損傷，嚴重者出現(xiàn)肝衰竭；部分患者在出現(xiàn)肝炎臨床表現(xiàn)時，HBV DNA可能已降至不可測水平。

　　HBV再激活臨床表現(xiàn)不一，程度較輕者可表現(xiàn)為無癥狀性肝酶增高，嚴重者可出現(xiàn)肝衰竭征象。日本學者報道111 例淋巴瘤患者化療后發(fā)生HBV再激活并繼發(fā)肝炎的臨床預(yù)后如下：30%痊愈，22%緩解，1%發(fā)生肝硬化，7%未痊愈；其中31%發(fā)生重癥肝炎，病死率高達38%。

　　相比一過性感染或慢性乙型肝炎急性發(fā)作的患者，HBV再激活患者臨床上更傾向于表現(xiàn)為亞急性肝衰竭或遲發(fā)性肝衰竭，ALT水平較低，膽紅素及HBV DNA水平均較高。

　　HBV再激活相關(guān)病死率報道差異較大，其范圍為4%~89%［33-35］。淋巴瘤患者一旦發(fā)生HBV再激活，可影響淋巴瘤的治療及患者預(yù)后。在發(fā)生HBV再激活的淋巴瘤患者中，68%~71%化療延遲、中斷或提前終止，而未發(fā)生HBV再激活的淋巴瘤患者類似情況的發(fā)生率僅為19%~33%，因此，HBV再激活可能降低淋巴瘤患者的總生存率。已有肝臟疾病的患者更易發(fā)生潛在的疾病惡化，藥物引起的肝臟毒性反應(yīng)也會有所增加。

　?。ㄈ﹪庥嘘P(guān)淋巴瘤合并HBV感染的管理意見

　　1.淋巴瘤患者化療前HBV感染的篩查：

　　已有明確證據(jù)表明，預(yù)防性抗病毒治療可減少HBV再激活的風險。因此，化療前識別HBV再激活的高風險患者至關(guān)重要。亞太肝病學會（APASL）建議對所有接受免疫抑制治療或化療的患者進行HBsAg 篩查，其他主要國際指南也建議對高?；颊呋蛩谢颊哌M行篩查。

　　雖然不同指南一致認為應(yīng)進行HBsAg 篩查，但對是否應(yīng)進行其他血清標志物和HBV DNA篩查尚未達成一致意見。

　　2.淋巴瘤合并HBV感染患者的抗病毒防止原則：

　　根據(jù)患者的不同病毒學狀況，預(yù)防化療期間HBV再激活的策略有所不同。目前所有指南均推薦化療前對HBsAg陽性患者采取預(yù)防性抗病毒治療。與HBsAg陽性患者相比，HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者發(fā)生HBV再激活的風險較低，對這類患者也可采用化療前預(yù)防性抗病毒治療，但治療的成本效益可能不佳。

　　因此，有人建議對HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者監(jiān)測血清HBV DNA水平，一旦出現(xiàn)上升，則立即開始抗病毒治療。目前僅歐洲肝病學會（EASL）的慢性乙型肝炎指南、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的NHL指南和一項日本相關(guān)指南建議對這類患者進行預(yù)防性抗病毒治療。

　　中國《慢性乙型肝炎防止指南（2010版）》推薦在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細胞的單克隆抗體）治療時，應(yīng)密切監(jiān)測HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者的HBV DNA和HBsAg，若轉(zhuǎn)陽則應(yīng)及時采取抗病毒治療。

　　對于伴有活動性乙型肝炎者，應(yīng)當接受抗病毒治療，已經(jīng)開始治療者則應(yīng)繼續(xù)治療；因這類患者大多需要長期治療，故應(yīng)優(yōu)先考慮選擇強效、低耐藥的核苷（酸）類抗病毒藥物。

　　3.抗病毒治療方案：

　?、俨《舅幬锏倪x擇:

　　在有關(guān)化療患者預(yù)防HBV再激活的文獻中，所采用的藥物大多為拉米夫定（lamivudine），其安全性和有效性已得到證實。然而拉米夫定的主要問題是其耐藥率很高。

　　考慮到化療過程中HBV再激活患者的相關(guān)死亡率很高，因此推薦有條件者盡可能采用高效、低耐藥的抗病毒藥物進行預(yù)防。恩替卡韋（entecavir）和替諾福韋酯（tenofovir disoprox）都為強效抗病毒藥物，且耐藥率極低，是頗具前景的預(yù)防用藥新選擇。

　　國內(nèi)一項近期研究表明，在HBsAg陽性淋巴瘤患者中，恩替卡韋比拉米夫定更能有效地預(yù)防HBV的再激活（HBV再激活率：0 比12.4%）。

　?、诓《局委煹膯蛹巴Ｋ帟r機：

　　各主要指南在預(yù)防用藥和停藥時機方面，尚無一致的推薦意見。HBsAg陽性的淋巴瘤患者HBV再激活通常發(fā)生在接受化療期間，而HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性的淋巴瘤患者，HBV再激活通常發(fā)生在停止化療之后（自末次化療給藥至肝炎發(fā)作的中位時間為9.6 周；發(fā)作最晚的病例報道為8.5 個月）。

　　因此，多數(shù)專家認為抗病毒治療在化療結(jié)束后至少需維持6 個月。對于化療前已具有高水平病毒**的患者，其治療方案應(yīng)和慢性乙型肝炎患者一致。

　　4.患者監(jiān)測及隨訪：

　　對淋巴瘤合并HBV感染者，在化療期間及化療結(jié)束后應(yīng)密切監(jiān)測和隨訪，以評估病毒**水平、抗病毒治療效果和耐藥狀況，并調(diào)整治療方案。有研究表明，及時采取抗病毒治療可有效預(yù)防HBV再激活，降低病毒**水平，明顯減輕肝損害程度。

　　然而，迄今為止僅NCCN 的NHL 指南（2013 更新版）對淋巴瘤合并HBV 患者明確建議在化療期間采用PCR法每月檢測1 次HBV DNA，而化療結(jié)束后每3 個月檢測1 次HBV DNA。

　　日本專家建議對HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性的淋巴瘤患者每月檢測1 次HBV DNA ，每月至少檢測1 次ALT、AST，并監(jiān)測至化療結(jié)束后至少1 年。

　　二、對淋巴瘤合并HBV感染患者管理的共識意見

　?。ㄒ唬〩BV再激活的定義

　　1. HBsAg 陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：①血清HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y或超過基線水平≥1 log10；②HBeAg陰性患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陽。2. HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV 再激活：①血清HBsAg 轉(zhuǎn)陽；②血清HBVDNA由不可測變?yōu)榭蓽y。

　?。ǘ┗熐皩α馨土龌颊哌M行HBV篩查

　　1. 對于即將接受免疫抑制劑和化療藥物治療的淋巴瘤患者，應(yīng)檢測乙型肝炎血清標志物（HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe 和抗-HBc）和肝功能試驗。若患者血清HBsAg 陽性和（或）抗-HBc陽性，應(yīng)進一步檢測血清HBV DNA。

　　2. 建議HBV DNA檢測結(jié)果統(tǒng)一使用IU/ml 表示，也可同時注明相應(yīng)拷貝/ml。HBV DNA 定量單位的換算：1IU/ml≈5~6 拷貝/ml，不同試劑盒轉(zhuǎn)換系數(shù)略有差異。HBVDNA水平不可測是指血清HBV DNA低于PCR 檢測下限。不同試劑盒的檢測下限不同，因此最好注明所使用試劑盒的檢測下限。

　　（三）淋巴瘤合并HBV感染者抗病毒防止的總體原則

　　1．對于HBsAg陽性者，應(yīng)在接受化療前開始抗病毒治療。如果患者已經(jīng)接受抗病毒治療，則應(yīng)繼續(xù)治療。建議肝病科或傳染病科醫(yī)師定期會診，根據(jù)抗病毒療效及耐藥情況及時調(diào)整和優(yōu)化抗病毒治療方案。

　　2. 對于HBsAg 陰性患者，若能保障患者對監(jiān)測的依從性，可以嚴密監(jiān)測，一旦HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y，則立即給予抗病毒治療；若不能進行嚴密監(jiān)測，患者應(yīng)在接受化療前開始抗病毒治療。

　　考慮到目前的化療方案能夠有效控制淋巴瘤進展，而一旦發(fā)生HBV再激活則會給患者帶來嚴重不良后果，因此鼓勵采取預(yù)防性抗病毒治療。

　　對于HBV再激活的高危人群，包括接受利妥昔單抗治療、造血干細胞移植或伴有肝硬化的患者，更應(yīng)積極采取抗病毒預(yù)防以減少HBV再激活風險。

　　（四）淋巴瘤患者化療時HBV 再激活的抗病毒防止方案

　　1.抗病毒預(yù)防用藥：

　?、儆诨€HBV DNA≥2000 IU/ml和（或）預(yù)期療程>12 個月的患者，有條件者應(yīng)盡可能選用高效、低耐藥的抗病毒藥物，如恩替卡韋。在替諾福韋酯獲得慢性乙型肝炎治療的適應(yīng)癥獲批后，也可采用。另外也可選用拉米夫定或替比夫定（telbivudine）。

　?、趯τ诨€HBVDNA<2000 IU/ml 且預(yù)期療程≤12 個月的患者，可選用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯等核苷（酸）類抗病毒藥物。

　　2.啟動抗病毒預(yù)防的時機：

　?、儆贖BsAg陽性患者，原則上應(yīng)盡早給予抗病毒治療，至少在啟動化療同時給予抗病毒治療；對于HBsAg 陰性/抗-HBc 陽性患者患者，若能保障患者對監(jiān)測的依從性，可以嚴密監(jiān)測，一旦HBV DNA水平可測則立即給予抗病毒治療；若不能嚴密監(jiān)測，原則上應(yīng)盡早給予抗病毒治療，至少在啟動化療的同時給予抗病毒治療。

　?、趩踊熐耙呀?jīng)出現(xiàn)明顯活動性乙型肝炎癥狀的淋巴瘤患者，應(yīng)積極采取抗病毒治療以控制病情?；顒有砸倚透窝椎亩x需同時滿足以下3 個條件：a：HBV DNA≥2000IU/ml；b：ALT≥2 倍正常上限值；c：排除由于淋巴瘤本身、藥物等其他原因所致的肝炎。在活動性乙型肝炎得到有效控制情況下，即HBV DNA<2000 IU/ml 且ALT<2 倍正常上限值，才可啟動可引起HBV再激活的高風險治療方案。

　　3.抗病毒預(yù)防的停藥時機：

　?、儆诨€HBV DNA≥2000 IU/ml 的患者，建議肝病科或傳染病科醫(yī)師根據(jù)最新慢性乙型肝炎相關(guān)指南決定停藥時間；對于基線HBV DNA<2000 IU/ml 的患者，在完成化療或免疫抑制治療后，抗病毒治療應(yīng)至少持續(xù)6~12 個月。

　?、诟鶕?jù)患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素決定具體停藥時間。對于高危人群，如接受免疫化療、造血干細胞移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治療應(yīng)至少持續(xù)12 個月；對于接受利妥昔單抗維持治療的患者，則應(yīng)維持抗病毒治療。

　?。ㄎ澹┝馨土龊喜BV感染患者的監(jiān)測和隨訪

　　1. 化療期間嚴密監(jiān)測，停藥后密切隨訪，尤其注重停藥初期，以及時發(fā)現(xiàn)并處理病毒學突破。參照《慢性乙型肝炎防止指南（2010 年版）》，病毒學突破定義為在未更改治療方案的情況下，HBV DNA 水平比治療過程中最低點上升1log10值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可伴或不伴ALT升高。

　　2. 化療期間，所有患者應(yīng)至少每個化療周期檢測1 次乙型肝炎血清標志物、HBV DNA和肝功能；化療結(jié)束后，所有患者應(yīng)至少每3 個月檢測1 次乙型肝炎血清標志物、HBVDNA和肝功能。

　　3. 對于接受抗病毒治療的患者，應(yīng)定期請肝病科或傳染科醫(yī)師會診?？共《局委熃Y(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測至少12 個月；對于未接受抗病毒治療的HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，化療結(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測至少12 個月。

　　4. 若出現(xiàn)病毒學突破應(yīng)立即請肝病科或傳染科醫(yī)師會診，綜合評估患者病情，及時調(diào)整抗病毒方案?；熎陂g若出現(xiàn)肝衰竭傾向（如血清膽紅素快速上升、血清白蛋白或凝血酶原活動度動態(tài)下降），應(yīng)考慮調(diào)整淋巴瘤治療方案。