腫瘤干細(xì)胞是以自我更新、分化潛能、耐藥等為特性的一類特殊細(xì)胞。目前，已經(jīng)能夠鑒定出不同類型的腫瘤干細(xì)胞。除胃腸道、胰腺、肺部腫瘤組織等存在腫瘤干細(xì)胞外，腎上腺、甲狀腺、甲狀旁腺等內(nèi)分泌腫瘤組織中亦存在這類細(xì)胞。迄今為止，尚不清楚腫瘤干細(xì)胞是正常來源的干細(xì)胞遺傳和表型發(fā)生改變而來，還是成熟細(xì)胞去分化形成幼稚細(xì)胞，也許這兩種機(jī)制都參與腫瘤干細(xì)胞的起源。

    目前認(rèn)為，干細(xì)胞的自我更新失調(diào)可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，而甲狀腺腫瘤干細(xì)胞可能是由于甲狀腺正常干細(xì)胞發(fā)生基因突變而形成。因此，甲狀腺腫瘤與甲狀腺干細(xì)胞存在一定的聯(lián)系。早在2005年，Takano和Amino就對甲狀腺腫瘤的形成提出假設(shè)，認(rèn)為干細(xì)胞具有自我更新能力，并存在于正常和腫瘤組織中，正常甲狀腺干細(xì)胞不僅能夠分化成甲狀腺濾泡細(xì)胞、C細(xì)胞，而且，在特殊基因作用下，尚能夠演變成腫瘤干細(xì)胞，最終形成**狀癌、濾泡狀癌、甲狀腺髓樣癌以及未分化癌。因此，探索甲狀腺腫瘤干細(xì)胞的形成及其生物學(xué)特性，能夠提高對甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，并為甲狀腺癌的治療提供新的思路。

    1 甲狀腺腫瘤干細(xì)胞的分子生物學(xué)特征

    腫瘤干細(xì)胞特異性的分子標(biāo)志物已經(jīng)在白血病、腦腫瘤、乳腺癌和直腸癌等疾病中發(fā)現(xiàn)。腫瘤干細(xì)胞特殊的生物標(biāo)志物包括 八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（OCT4）、ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白2（**G2）、CD133、Nanog、巢蛋白、醛脫氫酶的酶（ALDH）以及側(cè)群細(xì)胞等。業(yè)已證實，在甲狀腺癌的細(xì)胞中含有腫瘤干細(xì)胞，包括**狀癌、濾泡狀癌和未分化癌。Zheng等研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺未分化癌表達(dá)**G2和OCT4,而在腫瘤干細(xì)胞中，**G2和OCT4基因表達(dá)明顯增強(qiáng)。Zito等對甲狀腺未分化癌細(xì)胞ARO、KAT-4、KAT-18和FRO進(jìn)行CD133表達(dá)的檢測分析，結(jié)果CD133+細(xì)胞只存在于ARO和KAT-4兩類腫瘤細(xì)胞中，且表現(xiàn)出干細(xì)胞樣特性以及高度的自我更新能力。

    ALDH是腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物之一，其活性與腫瘤細(xì)胞的致癌性和轉(zhuǎn)移性密切關(guān)聯(lián)。在未分化型甲狀腺癌腫瘤干細(xì)胞中，ALDH表達(dá)增加最為顯著，其次為**狀癌和濾泡狀癌。另外，富含的腫瘤細(xì)胞具有致癌特性和原始腫瘤的表型特征；具有顯著的克隆能力；能夠形成大量腫瘤sphere細(xì)胞，具有腫瘤增殖潛能，并且，腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移性增強(qiáng)。

    甲狀腺未分化癌細(xì)胞株中存在具有干細(xì)胞特性的側(cè)群細(xì)胞，該群細(xì)胞高表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志OTC4及腫瘤耐藥基因**G2和MDR1.同時，在體外培養(yǎng)中，此側(cè)群細(xì)胞又可產(chǎn)生側(cè)群細(xì)胞和非側(cè)群細(xì)胞；而側(cè)群細(xì)胞比非側(cè)群細(xì)胞具有更強(qiáng)的體外克隆能力和侵襲轉(zhuǎn)移能力。鑒于甲狀腺腫瘤細(xì)胞中存在具有干細(xì)胞特性的側(cè)群細(xì)胞，而此類細(xì)胞可生成腫瘤細(xì)胞，提示該群細(xì)胞可能是腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥的根源。另外，Mitsutake等也發(fā)現(xiàn)，側(cè)群細(xì)胞存在于幾種人甲狀腺癌的細(xì)胞中，其中，在未分化癌細(xì)胞株ARO、FRO、和WRO中的比例分別為0.25%,0.10%和0.02%.并且，與非側(cè)群細(xì)胞相比，側(cè)群細(xì)胞的克隆及侵襲轉(zhuǎn)移能力顯著增加。

    2 甲狀腺腫瘤干細(xì)胞的致病性研究

    甲狀腺干細(xì)胞/祖細(xì)胞可能是甲狀腺組織再生和腫瘤形成的起源細(xì)胞。除了對甲狀腺干細(xì)胞如何向腫瘤干細(xì)胞演變的研究外，甲狀腺腫瘤干細(xì)胞的致病性成為研究熱點(diǎn)。大多數(shù)腫瘤干細(xì)胞表達(dá)高水平CD44和低水平CD24.研究發(fā)現(xiàn)，CD44+CD24-細(xì)胞存在于甲狀腺**狀癌中，而且，CD44+CD24-**狀癌細(xì)胞高度表達(dá)OCT4及轉(zhuǎn)錄因子POU5F1.脂肪組織衍生的基質(zhì)干細(xì)胞（ASCs）能夠促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展。研究者將ASCs與甲狀腺**狀癌K1細(xì)胞、K1細(xì)胞、ASCs細(xì)胞分別注入3組免疫缺陷小鼠體內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與其他兩組相比，第1組小鼠出現(xiàn)了較大的腫瘤，并且，小鼠的肺部出現(xiàn)了腫瘤轉(zhuǎn)移。

    上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（EMT）是腫瘤進(jìn)展中一個重要標(biāo)志，對提示細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲具有重要作用。而發(fā)生EMT的腫瘤細(xì)胞具有干細(xì)胞特征。因此，明確EMT與腫瘤干細(xì)胞之間的關(guān)系具有重要意義。Lan等研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染低氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α能夠成功誘導(dǎo)人甲狀腺濾泡狀癌FTC133細(xì)胞發(fā)生EMT包括E-鈣黏蛋白上調(diào)，波形蛋白下調(diào)，β-連環(huán)蛋白核易位以及增加細(xì)胞侵襲和增殖能力。另外，EMT促進(jìn)了甲狀腺濾泡狀癌FTC133側(cè)群細(xì)胞的比例，腫瘤干細(xì)胞的分選效率也明顯升高，并且，分選的腫瘤干細(xì)胞出現(xiàn)了典型的自我更新及體外致瘤能力。因此認(rèn)為，HIF-1α能夠誘導(dǎo)人甲狀腺癌細(xì)胞完成EMT,進(jìn)而促使甲狀腺腫瘤干細(xì)胞的發(fā)生。研究者認(rèn)為進(jìn)一步理解EMT和腫瘤干細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中的作用有助于尋找甲狀腺癌預(yù)防和治療的新靶點(diǎn)。

    甲狀腺未分化癌占所有甲狀腺癌的2%——5%.其組織學(xué)類型包括巨細(xì)胞、梭形細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞，這些亞型經(jīng)常共存，并不能預(yù)測患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺未分化癌細(xì)胞系（THJ-11T和THJ-16T,THJ-21T和THJ-29T,約3%——9%.能夠形成腫瘤球（spheres），表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物Nanog和OCT4.并且，將這些spheres細(xì)胞注射到NOD/SCID/II2RG基因敲除小鼠體內(nèi)，能夠產(chǎn)生甲狀腺未分化癌轉(zhuǎn)移性腫瘤的臨床特征，其致病性及侵襲能力更強(qiáng)。

    3 甲狀腺腫瘤干細(xì)胞的藥物干預(yù)研究

    標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)治療可殺死大多數(shù)腫瘤細(xì)胞，但腫瘤干細(xì)胞仍保持活力。盡管干細(xì)胞數(shù)量有限，但它們是腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與耐藥的根源。因此，尋找有效的治療方法，以腫瘤干細(xì)胞作為靶點(diǎn)，應(yīng)該是遏制惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵。研究顯示 ,化學(xué)治療藥物阿霉素不能完全消除甲狀腺未分化癌細(xì)胞，以及阻止腫瘤的進(jìn)展，可能與藥物不能有效根除甲狀腺腫瘤干細(xì)胞有關(guān)。耐藥的腫瘤細(xì)胞具有高度自我**能力和耐藥特性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，甲狀腺未分化癌包含了0.4%——0.8%的側(cè)群細(xì)胞，能夠表達(dá)**G2與耐藥基因MDR1.阿霉素雖然能夠殺滅非側(cè)群腫瘤細(xì)胞，但對富含OCT4陽性的70%側(cè)群細(xì)胞的耐藥細(xì)胞株無明顯效果。腫瘤干細(xì)胞對阿霉素的抗藥性可能主要是由于**G2和（或）MDR1的表達(dá)上調(diào)所致。因此，有效治療甲狀腺未分化癌，不僅要消除腫瘤細(xì)胞，更要?dú)缒[瘤干細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙狐通過AMP活化蛋白激酶（AMPK）激活和胰島素信號通路介導(dǎo)抗腫瘤作用，同時亦能夠抑制細(xì)胞周期進(jìn)程并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的抗有絲分裂效果。另外，其對腫瘤干細(xì)胞的研究亦逐漸引起重視。Chen等發(fā)現(xiàn)，10mm/L的二甲雙胍使甲狀腺未分化癌細(xì)胞HTh74和HTh74R的sphere形成率分別抑制66%和76%.另外，二甲雙胍能夠減少HTh74側(cè)群細(xì)胞與非側(cè)群細(xì)胞的數(shù)量，但不能改變側(cè)群細(xì)胞與非側(cè)群細(xì)胞的比例。因此，二甲雙胍抗甲狀腺未分化癌的機(jī)制可能與抑制甲狀腺癌干細(xì)胞增殖有關(guān)。針對腫瘤干細(xì)胞的研究為惡性腫瘤的臨床治療提供了全新的視角，對甲狀腺癌的臨床治療具有重要意義。

    4 問題與展望

    目前，甲狀腺腫瘤干細(xì)胞的研究僅處于起始階段，許多問題尚待澄清。首先，腫瘤干細(xì)胞的體內(nèi)、外研究并不能完全反應(yīng)人體內(nèi)的真實情況。其次，Notch、Wnt、SHH以及Hedgehog等細(xì)胞信號通路與甲狀腺腫瘤干細(xì)胞有何關(guān)系，阻斷甲狀腺腫瘤干細(xì)胞增殖相關(guān)的細(xì)胞信號通路，對腫瘤的治療作用如何，尚不明確。另外，如何既能徹底有效地根除腫瘤干細(xì)胞，又避免傷害正常的干細(xì)胞，亦是未來研究的重點(diǎn)內(nèi)容之一。對腫瘤干細(xì)胞研究資料的積淀，將為腫瘤的治療提供新的思路。