什么是高危型骨髓瘤？

    在考慮如何治療骨髓瘤高危患者之前，第一步首先要鑒別出哪些患者屬于高?；颊?。骨髓瘤發(fā)病可歸因于4個主要因素：疾病分期，染色體異常，疾病生物學(xué)以及基因表達(dá)。要鑒別一個患者是否屬于高危骨髓瘤患者，應(yīng)該結(jié)合以上這些因素。就最佳長期預(yù)后而言，在疾病表現(xiàn)階段就應(yīng)對該病作出鑒別。

   

    表一  高危型骨髓瘤診斷因素概述

    目前，使用ISS系統(tǒng)對疾病進(jìn)行分期。該系統(tǒng)利用白蛋白、b2微球蛋白這兩個臨床常用的指標(biāo)，把骨髓瘤病人分為低、中和高危三期。通常III期病人（血清β2-微球蛋白≥5.5 mg/mL）風(fēng)險(xiǎn)性最高。而在Durie和Salmon分期中，腫瘤負(fù)荷與個體的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、X線特征相關(guān)，這些特征包括血紅蛋白、血鈣和肌酐、血清和尿M蛋白水平以及骨損傷的數(shù)目和大小，從而決定了臨床分期。采用這種分期系統(tǒng)可簡單實(shí)用地評估腫瘤負(fù)荷。根據(jù)貧血的程度、高鈣血癥、血清和尿M蛋白水平以及骨損傷的情況，將患者分為Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期。在診斷時(shí)，高危患者被定義為存在高?；虍惓＃╠el（17p）， del（1p）， t（4;14）， 和 t（14;16）），或者存在循環(huán)漿細(xì)胞（≥20%）。雖然未使用ISS分期，但69%的患者屬于II/III期（16%的患者未知）。

    治療高危骨髓瘤的現(xiàn)有藥物的療效

    不同形式聯(lián)合的傳統(tǒng)化療方案治愈甚至減輕高危骨髓瘤的效果并不顯著，理論上認(rèn)為，基因毒性療法治療基因不穩(wěn)定的漿細(xì)胞疾病，如高危骨髓瘤，可能會因影響DNA完整性致使疾病更迅速地發(fā)展。另外，以上所述的很多高風(fēng)險(xiǎn)特征的最初確立來源于烷化劑方案是主流的大型試驗(yàn)。眾所周知，誘導(dǎo)療法和鞏固療法后的緩解程度是高危骨髓瘤患者的關(guān)鍵。

    標(biāo)危組和高危組接受新藥物治療的完全緩解率（CR）可能沒有差別，但對于高危患者的長期無進(jìn)展生存期（PFS）和OS來講，達(dá)到并維持CR至關(guān)重要。

    沙力度胺

    20世紀(jì)90年代末期和本世紀(jì)早期，沙力度胺在很多不同狀況中的應(yīng)用已經(jīng)改變了骨髓瘤的治療。然而，在大多數(shù)領(lǐng)域中，該藥已被新型免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）來那度胺和泊馬度胺代替。

    在基于FISH的風(fēng)險(xiǎn)分層定義高危疾病時(shí)，沙力度胺為基礎(chǔ)的方案治療高危骨髓瘤的療效數(shù)據(jù)通常不能證實(shí)該藥可緩解或治愈該病。來自UAMS數(shù)據(jù)中以染色體組型分類的高?；颊邤?shù)據(jù)表明，將沙力度胺增加到Total Therapy 2 方案中，的確會影響PFS和OS,但該方案主要是一種烷化劑為基礎(chǔ)的方法，對高危疾病影響極小。

    最近醫(yī)學(xué)研究委員會公布的一項(xiàng)新研究表明，沙力度胺作為高危患者的維持療法通常會產(chǎn)生較差的OS.雖然未根據(jù)FISH結(jié)果將患者進(jìn)行分層來進(jìn)行各組，但有足夠的效能證實(shí)接受沙力度胺作為維持療法的高危患者被證實(shí)預(yù)后極差。因此，絕大多數(shù)改善高危骨髓瘤患者預(yù)后的治療方法中，不再常規(guī)包括沙力度胺為基礎(chǔ)的療法。

    來那度胺

    來那度胺治療高?；颊叩臄?shù)據(jù)主要局限于其對復(fù)發(fā)性患者的療效。來自Reece等的研究中，一些復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者接受了來那度胺聯(lián)合**（len/dex）治療，表明len/dex能夠克服t（4;14）的影響。

    然而，來自Avet-Loiseau等的其他研究表明，len/dex對t（4;14）患者的PFS未能產(chǎn)生積極影響。而在這兩個數(shù)據(jù)集中，攜帶del（17p）的患者接受len/dex后均未獲益。這兩個大型隨機(jī)試驗(yàn)中，比較了作為維持療法的來那度胺和安慰劑的療效。US試驗(yàn)沒有明顯的基因?qū)W信息來評估這個問題，而IFM試驗(yàn)的任意一組也未對高危組的PFS 和 OS作出評價(jià)。

    有趣的是，Avet-Loiseau報(bào)告來那度胺組有幾乎近2倍的高?；颊?，這表明了隨機(jī)化的相對不平衡性，并且這可能是該試驗(yàn)中接受來那度胺的患者生存獲益不足的一部分原因。

    卡非佐米

    卡非佐米治療高危骨髓瘤的數(shù)據(jù)是基于一小部分患者的數(shù)據(jù)，來源于一些有高度選擇性的2期試驗(yàn)，旨在評估CRD對于新診斷骨髓瘤患者的療效。

    有些試驗(yàn)中，高?；?qū)Y(jié)局似乎無影響。一項(xiàng)回顧性分析探討了卡非佐米治療復(fù)發(fā)性高?；颊叩念A(yù)后，雖然接受卡非佐米的高危組和標(biāo)危組的總緩解率和PFS看起來相似，但高危組的OS更短（9 vs 23個月），表明卡非佐米作為單一藥物治療高危骨髓瘤可改善卻不能消除高?；蛐蛶淼牟焕绊憽?/p>