作者：美國耶魯大學(xué)糖尿病中心Silvio E Inzucchi教授

    2014年9月加拿大多倫多大學(xué)研究團(tuán)隊在《Lancet》雜志上發(fā)表一項系統(tǒng)性回顧和meta分析，進(jìn)一步闡明了GLP-1受體激動劑的治療新用途（ Lancet 2014 Sep 11;）。

    GLP-1受體激動劑是一類些腸促胰島素類藥物，已有近十年的臨床應(yīng)用史。研究證實，GLP-1受體激動劑不僅可有效降低血糖，還可適度減輕體重。

    GLP-1受體激動劑常與二甲雙胍或其他口服降血糖藥物聯(lián)合用于治療2型糖尿病（T2DM）患者，但GLP-1受體激動劑需要皮下注射的給藥方式和胰腺方面的長期安全性問題一直是限制其應(yīng)用的主要原因。

    2014年年初，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布針對腸促胰素類降糖藥的胰腺安全性的聯(lián)合評估報告，在全面回顧這類藥物多年來的安全性數(shù)據(jù)后，得到的結(jié)論令人欣慰：“文獻(xiàn)及媒體最近發(fā)布的有關(guān)腸促胰島素類藥物與胰腺炎或胰腺癌之間因果關(guān)系的斷言與現(xiàn)有的研究證據(jù)不相符。”（N Engl J Med 2014 Feb 27;370（9）：794-7. 詳見資訊：NEJM:腸促胰素類降糖藥的胰腺安全性——FDA和EMA聯(lián)合評估報告）此外，新推出的長效GLP-1受體激動劑制劑只需每周注射1次，或可大大提高不愿意每日注射給藥患者的用藥依從性。

    GLP-1受體激動劑通過多種機(jī)制降低血糖。通過激活胰島細(xì)胞的GLP-1受體，GLP-1受體激動劑在發(fā)揮葡萄糖依賴性胰島素促分泌作用的同時抑制胰高血糖素分泌。此外，GLP-1受體激動劑可延緩胃排空，并通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)降低食欲。在這些機(jī)制共同作用下，GLP-1受體激動劑治療6——12月可使患者的HbA1c水平下降1%左右，體重減輕2——3kg.

    GLP-1受體激動劑的常見副作用是惡心、嘔吐。動物實驗還發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑可**甲狀腺C細(xì)胞生長，可能引發(fā)甲狀腺髓樣癌，但人體試驗尚無此類報道。盡管如此，這類藥物仍不宜于有甲狀腺髓樣癌或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征家族史的患者。由于此前對這類藥物增加胰腺炎風(fēng)險的擔(dān)憂，GLP-1受體激動劑也不宜用于有胰腺疾病病史的患者。

    在這項系統(tǒng)性回顧和meta分析中，加拿大多倫多大學(xué)Eng教授及其同事匯總了所有已發(fā)表的關(guān)于GLP-1受體激動劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療的研究。大多數(shù)2型糖尿病治療指南均強(qiáng)調(diào)在口服降糖藥物治療失敗后使用基礎(chǔ)胰島素治療的重要性。然而，對于某些患者，使用這些長效胰島素類制劑（例如甘精胰島素、地特胰島素、或人低精蛋白鋅胰島素）治療后盡管空腹血糖可達(dá)標(biāo)，但HbA1c水平未能達(dá)標(biāo)，這種情況常提示要治療患者的餐后高血糖。此時，傳統(tǒng)治療方案一般是加用餐時胰島素，采用基礎(chǔ)–餐時降糖方案，每日注射2——3次速效胰島素類似物（賴脯胰島素、門冬胰島素或賴谷胰島素），或是將基礎(chǔ)胰島素改為預(yù)混胰島素（如70/30）每日注射2次。這些傳統(tǒng)治療方案不僅較為復(fù)雜，低血糖和體重增加的風(fēng)險高，且需要更頻繁的血糖監(jiān)測。因此，許多患者和臨床醫(yī)師會往往不愿意使用。

    研究人員最終確定了15項符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究，共計4348例患者。與其他降糖治療方案相比，GLP-1受體激動劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療可使HbA1c水平下降0.44%（95%CI,﹣0.60——﹣0.29），同時將HbA1c水平達(dá)標(biāo)（HbA1c<7.0%）的可能性提高了近1倍（RR,1.92[1.43–2.56]）。此外，聯(lián)合治療使患者體重下降3.22kg（﹣4.90至﹣1.54），不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險（RR,0.99;0.76-1.29）。

    對在基礎(chǔ)胰島素治療基礎(chǔ)上比較加用GLP-1 受體激動劑和加用速效餐時胰島素（如基礎(chǔ)–餐時降血糖方案）的3項研究進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，加用GLP-1受體激動劑治療的患者HbA1c水平下降幅度稍大（﹣0.1%[﹣0.17——﹣0.02]），低血糖發(fā)生風(fēng)險更低（RR,0.67[0.56——0.80]），平均體重下降幅度更顯著（﹣5.66kg[﹣9.8——﹣1.51]）。

    研究人員得出結(jié)論，GLP-1受體激動劑與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療糖尿病可達(dá)到更理想的效果，穩(wěn)定控制血糖，同時不增加低血糖風(fēng)險，也不引起體重增加。

    盡管我個人認(rèn)為這個結(jié)論有些過于樂觀，但這些研究數(shù)據(jù)非常明確，即對于單用基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者可首選腸促胰島素類藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療。尤其是從血糖控制角度而言，這種方案似乎可媲美、至少不劣于傳統(tǒng)加用2——3次餐時胰島素注射治療方案的降糖效果，且從表面上看似乎安全性更好。

    毫無疑問，采用GLP-1受體激動劑治療會顯著增加醫(yī)療支出。基于不同藥物和劑量，GLP-1受體激動劑治療的醫(yī)療支出可達(dá)到每月500美元，甚至更多。這些經(jīng)濟(jì)花費(fèi)是否值得？當(dāng)然，這取決于患者的個人意愿。

    綜上所述，我認(rèn)為，Eng等的研究對于初級保健臨床醫(yī)生十分重要，因為該研究為那些單用基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳、需要加用其他藥物的2型糖尿病患者提供了一種新型但現(xiàn)已被完全接受的治療方案。GLP-1受體激動劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療方案相比基礎(chǔ)–餐時降糖方案更簡單，后者相當(dāng)復(fù)雜，且容易造成患者不適。我期待未來的2型糖尿病治療指南能推薦這種治療方案。

    編譯自：2014 Top Stories in Diabetes: GLP-1 Receptor Agonists. Practiceupdate.

    December 04, 2014