2008年《全球結(jié)核耐藥性控制》的報(bào)告顯示，全球耐多藥結(jié)核（MDR-TB）的發(fā)病率創(chuàng)下了有史以來的最高紀(jì)錄。我國是全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，WHO的2008全球結(jié)核病控制報(bào)告將中國列為22個(gè)高負(fù)擔(dān)結(jié)核的第二位，耐多藥的平均比例為9.3%，而從全球來講，耐多藥平均比例僅為4.8%，中國耐多藥結(jié)核病比例幾乎是世界平均水平的2倍。2006年我國有13萬新發(fā)耐藥結(jié)核病，占全球新發(fā)耐藥結(jié)核的28%，復(fù)治率為20%，而國際上平均復(fù)治率為11%。由于我國存在結(jié)核的高耐藥率，使得結(jié)核病嚴(yán)重地危害著廣大人民的健康。由于兒童免疫功能的發(fā)育尚不成熟，容易成為結(jié)核病的易感者。而兒童結(jié)核病具有臨床癥狀體征無特征性、結(jié)核菌載量低、年齡小的兒童不能有效的排痰、全身播散性結(jié)核多的特點(diǎn)，很難通過病原學(xué)的確定來診斷兒童結(jié)核，因此沒有全球確切的兒童結(jié)核病的發(fā)病率。但隨著成人結(jié)核病發(fā)病率的增加，兒童結(jié)核病發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，一般估計(jì)兒童結(jié)核病占全部結(jié)核病總數(shù)的15%～20%，全球耐藥結(jié)核增多，兒童耐藥結(jié)核也必然增加。本文重點(diǎn)介紹兒童耐藥結(jié)核的診斷及治療新進(jìn)展。

    1 有關(guān)耐藥結(jié)核的幾個(gè)概念

    單耐藥結(jié)核（mono resistance tuberculosis）：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌對(duì)任何一種一線抗結(jié)核藥物有抗藥性。

    多耐藥結(jié)核（poly resistance tuberculosis）：結(jié)核病患者感染的結(jié)核桿菌對(duì)不包括異煙肼、利福平在內(nèi)的2種以上一線抗結(jié)核藥物有抗藥性。

    耐多藥結(jié)核（multidrug resistant tuberculosis，稱為MDR-TB）：上世紀(jì)90年代對(duì)多種抗結(jié)核藥有抗藥性結(jié)核出現(xiàn)，具體指對(duì)異煙肼和利福平一線治療結(jié)核藥物具有抗藥性的結(jié)核。

    廣泛耐藥結(jié)核（Extensively drug resistant tuberculosis，簡(jiǎn)稱XDR-TB ）：XDR-TB是在2005年3月美國疾病控制中心首先發(fā)現(xiàn)的，指對(duì)異煙肼和利福平一線抗結(jié)核藥物耐藥，以及對(duì)6種二線抗結(jié)核藥中的3種或以上抗結(jié)核藥有抗藥性的結(jié)核。在2006年10月第一屆WHO全球XDR-TB特別工作組會(huì)議上，把XDR-TB定義為除耐多藥結(jié)核（對(duì)異煙肼和利福平具抗藥性）外，對(duì)全部氟喹諾酮類藥物以及3種二線注射抗結(jié)核藥物（阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素）中任一種具有抗藥性的結(jié)核病。

    近年來耐藥結(jié)核特別是MDR-TB、XDR-TB日益引起全球的重視，因?yàn)樗黾恿巳蚩刂平Y(jié)核病的難度。

    2 耐藥結(jié)核耐藥發(fā)生機(jī)制

    2.1 人為因素是導(dǎo)致MDR-TB和XDR-TB的主要原因

    人為因素中主要來自醫(yī)生治療的不合理方案（Doctor's non compliance）以及患者的不合理用藥（Patient's non compliance）。不合理方案包括抗結(jié)核藥物的單一用藥、劑量不足、療程不足、敏感有效藥物種類不夠等。抗結(jié)核藥物與結(jié)核桿菌接觸后，敏感菌被淘汰，而少量的未殺滅的結(jié)核桿菌，發(fā)生誘導(dǎo)變異，逐漸能適應(yīng)在含藥環(huán)境中繼續(xù)生存，生存下來的耐藥菌不斷生長繁殖，幾周到幾月后終致菌群中以耐藥菌為主，使抗結(jié)核藥物失效。在有大量結(jié)核菌的肺結(jié)核中更易發(fā)生，而在肺外結(jié)核和潛在結(jié)核，結(jié)核桿菌載量較低，發(fā)生誘導(dǎo)變異的幾率較少。不合理用藥主要是患者的依從性差，不按方案（劑量、種類、療程）服藥、不規(guī)則用藥等。在2009年WHO召開的M/XDR-TB的大會(huì)上指出，目前只有3%的MDR-TB按照WHO方案治療。MDR-TB可以在普通非耐藥結(jié)核病治療過程中產(chǎn)生，其原因無一例外的是病人漏服藥物或不完成整個(gè)治療周期。造成患者依從性差的原因中有時(shí)是因?yàn)椴荒苣褪芩幬锏亩靖弊饔谩?br />
    2.2 細(xì)菌學(xué)耐藥機(jī)制的原因

    結(jié)核菌與其他細(xì)菌一樣都具有先天固有對(duì)化學(xué)藥物治療后的突變選擇，抗結(jié)核藥物應(yīng)用后，結(jié)核菌株染色體上的某些基因會(huì)發(fā)生點(diǎn)突變，但自然條件下發(fā)生的頻率很低，對(duì)異煙肼和鏈霉素耐藥的野生突變株與敏感株出現(xiàn)的比率為1∶106，對(duì)利福平為1∶108，同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的比率為1∶1014。肺結(jié)核空洞內(nèi)含菌量可達(dá)107～109，其中可有耐任何單一藥物的野生突變株，但由自然基因突變產(chǎn)生耐兩種或以上藥物的天然耐藥菌株幾率極小，通常不致引起嚴(yán)重后果。因此MDR-TB、XDR-TB的產(chǎn)生，是由于抗結(jié)核治療期間，敏感的野生株向耐藥株的轉(zhuǎn)化（獲得性耐藥）和不合理的方案使耐藥株增加（耐藥性增加）。一旦耐藥產(chǎn)生，耐藥株經(jīng)幾何級(jí)數(shù)繁殖，可以通過空氣傳播感染其他人群（耐藥傳遞），造成初次感染結(jié)核的患者對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥（原發(fā)耐藥），可引起耐藥結(jié)核的爆發(fā)流行。

    3 耐藥結(jié)核的診斷

    WHO曾提出目標(biāo)，到2005年發(fā)現(xiàn)結(jié)核病中70%的痰涂片陽性患者，由于HIV感染和肺外結(jié)核、播散性結(jié)核、兒童結(jié)核病痰涂片和培養(yǎng)敏感性十分有限，在HIV感染中涂片陽性率只有24%～61%，只有20%的兒童結(jié)核的痰中能查出抗酸桿菌。為了提高兒童結(jié)核病的病原診斷，采用清晨空腹洗胃查抗酸桿菌可提高檢出率，但陽性率也只有30%～50%，嬰兒多為粟粒性肺結(jié)核，陽性率可達(dá)70%。目前在國際上通用的診斷結(jié)核病的方法仍然采用的是結(jié)合結(jié)核菌素試驗(yàn)、臨床癥狀、痰涂片、培養(yǎng)以及分子生物學(xué)的方法進(jìn)行綜合分析判斷。

    對(duì)于耐藥結(jié)核的診斷關(guān)鍵在于準(zhǔn)確和快速的診斷結(jié)核病，通過分離出的結(jié)核菌的藥敏試驗(yàn)來確定。傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法是在固體培養(yǎng)基中分離培養(yǎng)、鑒別、保存菌種及對(duì)抗結(jié)核藥物的敏感性測(cè)定等。雖然這種方法能發(fā)現(xiàn)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物耐藥性，但對(duì)二線抗結(jié)核藥的重復(fù)性和準(zhǔn)確性可疑，而且要花費(fèi)4～8周時(shí)間，不能快速發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核并有效阻止耐藥的發(fā)展。延時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核，還可能增加耐藥菌株的傳播，增加潛在的繼發(fā)感染，即在院內(nèi)傳播或結(jié)核的聚集性。BACTEC MGIT 960系統(tǒng)能快速測(cè)定結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性，目前新的分子生物學(xué)的方法，如抗藥性菌株抗藥位點(diǎn)偵測(cè)（Hain Genotype MTBDRplus）已作為可靠的快速試驗(yàn)，它的優(yōu)點(diǎn)為即可用于培養(yǎng)分離出的結(jié)核菌，也可用于涂片陽性的取樣標(biāo)本，而且很便宜。其他分子生物學(xué)的方法有聚合酶鏈反應(yīng)分子燈塔法、結(jié)核菌噬菌體生物擴(kuò)增法、雙脫氧指紋圖譜（ddF）檢測(cè)技術(shù)以及異源雙鏈形成分析法等，這些方法具有快速、高敏感性的優(yōu)點(diǎn)，但價(jià)格昂貴。在兒童結(jié)核中很難找出耐藥結(jié)核菌的依據(jù)，目前兒童結(jié)核耐藥主要依據(jù)其感染來源的結(jié)核病人是否存在耐藥，以及耐藥的類型來推測(cè)兒童結(jié)核的耐藥。

    4 耐藥結(jié)核的臨床過程及結(jié)局

    MDR-TB和XDR-TB的臨床癥狀與普通或?qū)λ幬锩舾薪Y(jié)核的癥狀并無不同，藥物敏感的結(jié)核經(jīng)6～9月的一線抗結(jié)核藥物治療，治愈率達(dá)95%以上。MDR-TB需二線抗結(jié)核藥物治療18～24月，在理想的情況下，治愈率為70%～90%，但其治療的花費(fèi)是敏感結(jié)核的100～300倍，由于價(jià)格昂貴、藥物的毒副作用等因素，實(shí)際治愈率只有50%。耐藥結(jié)核的預(yù)后比敏感結(jié)核差，MDR-TB的死亡率成人為23%～37%，兒童0～10%，結(jié)核再發(fā)率成人為1.3%～7%，兒童為0～3%。XDR-TB有更差的預(yù)后，目前全球已超過49個(gè)國家有XDR-TB。2006年美國CDC報(bào)告在1993～2002年間，XDR-TB比MDR-TB病死率高64%。來自于韓國的報(bào)告，43例XDR-TB，治療失敗率（培養(yǎng)不轉(zhuǎn)陰）為44%，非XDR-TB為27%，XDR-TB的死亡率14%，MDR-TB為8%。2006年末以來，在南非出現(xiàn)XDR-TB的爆發(fā)，一所醫(yī)院中53個(gè)病人中有52名死亡，其中因院內(nèi)感染觸發(fā)而發(fā)現(xiàn)的XDR-TB 26例（49%）是從未治療過的，而27例（51%）是以前診斷過結(jié)核。病人從唾液取樣到死亡的中位存活時(shí)間只有16天，而且大多數(shù)病人之前從來沒有接受過抗結(jié)核治療。到2007年3月16日統(tǒng)計(jì)，共收到314個(gè)病例報(bào)告，其中215例死亡。這次結(jié)核病大規(guī)模傳播明顯與當(dāng)?shù)馗逪IV感染率以及對(duì)傳染病控制的不力措施相關(guān)。

    耐藥結(jié)核的危險(xiǎn)因素：
    （1）有抗結(jié)核藥物的應(yīng)用歷史；
    （2）抗結(jié)核治療3月后涂片或培養(yǎng)仍為陽性者；
    （3）有與耐藥結(jié)核患者接觸史；
    （4）來自于結(jié)核耐藥的高發(fā)地區(qū)；
    （5）堅(jiān)持一線抗結(jié)核藥治療2周效果差。其中抗結(jié)核藥物治療的失敗是XDR-TB的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

    兒童耐藥的結(jié)核研究很少，而且每個(gè)研究的病例數(shù)很少（2～38例），結(jié)核菌培養(yǎng)往往陰性，結(jié)核病的診斷常以治療有效為依據(jù)。從現(xiàn)有的研究顯示，兒童MDR-TB的預(yù)后似乎好于成人。美國研究發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核中MDR-TB發(fā)生率為3%，兒童分離出的耐藥株1.6%為MDR-TB，在20個(gè)MDR-TB病人中1個(gè)死亡。目前尚未見兒童XDR-TB的相關(guān)報(bào)道。

    5 耐藥結(jié)核的治療

    關(guān)于兒童耐藥結(jié)核的研究較少，目前尚沒有相關(guān)的治療指南，治療都參照成人耐藥結(jié)核的方案。兒童耐藥結(jié)核治療的效果好于成人，而且藥物的毒副作用少于成人。在診斷結(jié)核時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行結(jié)核菌的培養(yǎng)分離，對(duì)分離出的結(jié)核菌進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)。

    耐藥結(jié)核的治療原則包括：
    （1）對(duì)敏感的一線藥仍應(yīng)使用；
    （2）注射用藥至少應(yīng)用6月；
    （3）只要喹諾酮類藥物不耐藥，就應(yīng)選用；
    （4）加其他二線藥物達(dá)到至少4～5種抗結(jié)核藥物；
    （5）因其他原因需更換抗結(jié)核藥時(shí)，應(yīng)同時(shí)加2種藥物；
    （6）療程至少18～24月。

    治療方案包括標(biāo)準(zhǔn)方案和個(gè)體化方案。標(biāo)準(zhǔn)方案是根據(jù)當(dāng)?shù)啬徒Y(jié)核藥的檢測(cè)資料所確定的方法，在經(jīng)4聯(lián)（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗結(jié)核治療，發(fā)熱不緩解時(shí)，要懷疑MDR-TB。對(duì)于懷疑的耐藥性結(jié)核，應(yīng)該選用至少5～6種抗結(jié)核的藥物，包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、喹諾酮類藥物，加減注射用鏈霉素、卷曲霉素或阿米卡星。如對(duì)喹諾酮類和氨基糖苷類耐藥的結(jié)核很可能與其他的二線抗結(jié)核藥也有交叉耐藥。XDR-TB必須用含一、二線敏感抗結(jié)核藥物在內(nèi)的5～6種藥物組成，強(qiáng)化期至少3～4個(gè)月，鞏固期至少18～21個(gè)月，總療程18～24個(gè)月，治療過程中應(yīng)每天補(bǔ)充維生素B6。

    個(gè)體化方案是指根據(jù)患者以往抗結(jié)核藥物的使用情況以及結(jié)核菌分離后的藥物敏感結(jié)果而選擇抗結(jié)核藥物，療程應(yīng)根據(jù)經(jīng)濟(jì)、藥物來源、毒副作用、臨床改善、細(xì)菌量以及病人的堅(jiān)持程度而確定。對(duì)于MDR-TB、XDR-TB需要個(gè)體化治療，這是惟一可避免耐藥擴(kuò)大化的方法。 MDR-TB、XDR-TB的治療效果差，應(yīng)重點(diǎn)在預(yù)防，將這些患者與其他敏感結(jié)核患者隔離，直到培養(yǎng)陰性。評(píng)價(jià)接觸者是否有感染耐藥結(jié)核，仍然采用評(píng)價(jià)接觸者的PPD皮試、臨床特征、X線胸片因素等，對(duì)于耐藥的潛伏結(jié)核的預(yù)防要用2種抗結(jié)核藥物，療程6～12月。

    目前在臨床實(shí)際中很多地方尚未開展結(jié)核菌的藥物敏感試驗(yàn)，這樣不利于了解當(dāng)?shù)啬退幗Y(jié)核的藥物敏感狀況，有導(dǎo)致長期使用錯(cuò)誤的經(jīng)驗(yàn)用藥方案的可能，從而進(jìn)一步加重耐藥。

    新的抗結(jié)核藥物的研究近幾年進(jìn)展較大，硝基咪唑OPC-77073正在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)；莫西沙星、硝基咪唑PA-824、四胺SQ-109和硝基咪唑OPC-67683治療結(jié)核病的作用正處于臨床試驗(yàn)階段。二芳基喹啉TMC207已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。