失眠患病率依次為醒后不解乏（38%）、夜間頻醒（32%）、入睡困難（21%）和早醒不能再睡（21%）。35-40%的失眠病人共患一種以上的精神疾病，以情感障礙、焦慮障礙和物質(zhì)濫用最常見(jiàn)。

    失眠可降低職責(zé)履行，降低生產(chǎn)力，降低生活質(zhì)量，增加曠工曠課率，增加意外事故率，增加健康護(hù)理費(fèi)用，增加抑郁癥率（5倍），惡化精神疾病和內(nèi)科疾病，故需治療。治療失眠的目標(biāo)要現(xiàn)實(shí)，如果病人6——7小時(shí)睡眠白天就能感覺(jué)良好，不一定需要8小時(shí)不間斷的睡眠。

    1 非處方藥和保健藥

    1.1 抗組按藥幾項(xiàng)一過(guò)性和小型非安慰劑試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，苯海拉明25—50mg改善主觀睡眠潛伏期和睡眠質(zhì)量，但3——4天后發(fā)生耐受。如果病人正服心血管藥，有認(rèn)知損害、尿潴留或排尿不暢，應(yīng)避免用抗組胺藥。

    1.2 褪黑激素給10例志愿者晚8時(shí)服褪黑激素5mg,可縮短睡眠潛伏期，延長(zhǎng)主觀睡眠；就寢前15分鐘服褪黑激素，則不縮短睡眠潛伏期，提示不同時(shí)間服褪黑激素的效果不同。

    難治性失眠。難治性失眠病人服褪黑激素1mg或5mg,非但不改善客觀入睡或睡眠持續(xù)時(shí)間，而且還減少主觀睡眠時(shí)間，提示褪黑激素治療難治性失眠無(wú)效。目前，美國(guó)食品藥品管理局未批準(zhǔn)褪黑激素用作催眠藥。

    精神分裂癥。幾項(xiàng)研究顯示，精神分裂癥病人的夜間褪黑激素升高較遲鈍，褪黑激素有鎮(zhèn)靜性能，其升高遲鈍可解釋精神分裂癥的睡眠障礙率比常人高，Shami等隨機(jī)雙盲、交叉研究給伴睡眠障礙的精神分裂癥病人服褪黑激素2mg,明顯改善睡眠。

    認(rèn)知和血管效應(yīng)。褪黑激素有鎮(zhèn)靜效應(yīng)，白天服用可損害操作能力。褪黑激素能激動(dòng)褪黑激素1型受體，收縮血管；激動(dòng)褪黑激素2型受體，舒張血管。血壓正常者服褪黑激素降低血壓，而高血壓服硝苯吡啶穩(wěn)定者服褪黑激素升高血壓。

    1.3 L-色氨酸合成褪黑激素的基質(zhì)，促進(jìn)睡眠。美國(guó)食品藥品管理局2001年2月公布的資料表明，1989年至少有1500例服L-色氨酸者引起嗜酸性粒細(xì)胞增多癥-肌痛綜合征，其中37例死亡，于是限制了在食物中添加L-色氨酸。

    1.4 纈草酊是一種纈草植物衍生物，美國(guó)食品藥品管理局將之歸為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。纈草酊能激活大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的腺苷受體，可能還是1-氨基丁酸（GABA）回收抑制劑，故可增加慢波睡眠。其撤退癥狀類似苯二氮卓類藥物（BZDs）的撤退癥狀。4個(gè)報(bào)告表明，纈草酊可引起肝中毒，故禁用于活性肝病。有認(rèn)為纈草酊是一種細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）抑制劑，但有矛盾結(jié)果。

    1.5 飲酒飲酒入睡常迅速耐受，下半夜增加夜醒頻度，惡化腿不寧綜合征和阻塞性睡眠窒息，是治療長(zhǎng)期失眠的不良選擇。

    2 抗抑郁藥

    抑郁癥“充分治療”后，即使緩解心境癥狀，還可殘留失眠，而失眠是抑郁復(fù)發(fā)的最強(qiáng)預(yù)報(bào)指標(biāo)。鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥治療失眠比抗抑郁的用量低。

    2.1 曲唑酮曲唑酮治療失眠比治療抑郁更常見(jiàn)。早期研究給9例病人服曲唑酮150mg/夜×3周，比較斷藥前后，發(fā)現(xiàn)曲唑酮不改善睡眠潛伏期或總睡眠時(shí)間，但降低覺(jué)醒性，增加慢波睡眠（3,4相睡眠），改善主觀睡眠質(zhì)量，提示曲唑酮至少能短期治療原發(fā)性失眠，但50mg的效果不如唑吡坦10mg.

    2.2 米氮平6例重性抑郁癥病人用米氮平治療2周（第1周15mg,第2周30mg），主觀改善睡眠發(fā)作潛伏期和總睡眠時(shí)間。將米氮平固定劑量與逐漸增量比較，發(fā)現(xiàn)兩組改善睡眠潛伏期和總睡眠時(shí)間的效果相似，提示米氮平增量對(duì)失眠效果未必更好。

    2.3 三環(huán)抗抑郁藥兩個(gè)小型研究表明，阿米替林改善睡眠連續(xù)性的效果不一致，多慮平（25-50mg）增加總睡眠時(shí)間，改善主觀睡眠質(zhì)量?？磥?lái)，失眠共患抑郁癥時(shí)可選用鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥。

    2.4 抗抑郁藥與苯二氮卓（BZD）受體激動(dòng)劑BZD受體激動(dòng)劑包括苯二氮卓類藥物（如***和**）和選擇性α1亞單位苯二氮卓受體激動(dòng)劑（如唑吡坦、**和艾司佐匹克?。?。鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥說(shuō)明書(shū)上未限制其持續(xù)使用時(shí)間，使人們誤以為，鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥比苯二氮卓受體激動(dòng)劑更安全。其實(shí)，鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥比BZD受體激動(dòng)劑的安全差。只有當(dāng)伴物質(zhì)濫用的失眠時(shí)，選用鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥才更有利，因?yàn)楸蕉渴荏w激動(dòng)劑強(qiáng)化物質(zhì)濫用。

    3  抗精神病藥

    3.1 典型抗精神病藥典型抗精神病藥增加總睡眠時(shí)間和睡眠功效，縮短睡眠潛伏期和睡眠發(fā)作后醒來(lái)時(shí)間。其中氯丙嗪還延長(zhǎng)快眼動(dòng)潛伏期，增加慢波睡眠。

    3.2 不典型抗精神病藥在抑郁癥，氯氮平增加總睡眠時(shí)間、睡眠功效和2相睡眠，縮短睡眠潛伏期、慢波睡眠和覺(jué)醒時(shí)間。在精神分裂癥，奧氮平增加總睡眠時(shí)間、2相睡眠、慢波睡眠和快眼動(dòng)睡眠，縮短覺(jué)醒和1相睡眠，利培酮增加慢波睡眠；在正常人，奎硫平誘導(dǎo)睡眠，改善睡眠連續(xù)性?？咕癫∷幐纳扑呓Y(jié)構(gòu)可能對(duì)抗精神病本身有利。

    3.3 治療鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)病例研究顯示，利他林改善氯氮平的鎮(zhèn)靜效應(yīng)。病例報(bào)告和開(kāi)放標(biāo)簽嘗試研究發(fā)現(xiàn)，莫達(dá)芬尼輔助抗精神病藥治療，縮短總睡眠時(shí)間，增加喚醒時(shí)間，減輕疲勞，提高生活質(zhì)量，但精神分裂癥病人服**有復(fù)燃或惡化精神病的危險(xiǎn)性。

    3.4 睡行癥典型抗精神病藥治療可引起睡行癥，特別是當(dāng)抗精神病藥聯(lián)合碳酸鋰時(shí)。開(kāi)始服奧氮平也觀察到睡行癥，因?yàn)閵W氮平增加慢波睡眠，故增加喚醒障礙（睡行癥是一種喚醒障礙）。

    3.5睡眠有關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙包括不寧腿綜合征和間歇性肢體運(yùn)動(dòng)障礙，這兩種障礙均有多巴胺能不足，抗精神病藥阻斷多巴胺受體，理論上引發(fā)這兩種障礙，實(shí)際上，病人不服典型抗精神病藥2周以上，睡眠期間每小時(shí)5次以上腿急跳引起喚醒率達(dá)13%,而病人服典型抗精神病藥時(shí)，這種率不過(guò)14%,看來(lái)典型抗精神病藥不明顯引發(fā)這兩種障礙。

    一個(gè)病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)，奧氮平治療與不寧腿綜合征和間歇性肢體運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。第二個(gè)病例報(bào)告表明，利培酮治療與不寧腿綜合征和間歇性肢體運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)，在換成另一種不典型抗精神病藥后，這兩個(gè)病例都緩解。最后，奎硫平在健康人群依賴于劑量引起間歇性肢體運(yùn)動(dòng)障礙，在雙相I型障礙病人引起不寧腿綜合征。

    3.6 睡眠性窒息精神分裂癥病人常服不典型抗精神病藥，后者常引起肥胖，而肥胖可引起睡眠性窒息，用鼻腔持續(xù)正壓通氣治療可明顯改善這種窒息。

    4 苯二氮卓受體激動(dòng)劑

    4.1 療效

    4.1.1 改善睡眠病人服**或氟安定，74—84%的報(bào)告失眠改善，并因此而再次服藥。當(dāng)精神分裂癥用抗精神病藥治療時(shí)，其殘留失眠可用苯二氮卓受體激動(dòng)劑治療，但應(yīng)少用，特別是共患睡眠性窒息、酒精或藥物濫用史的病人。

    4.1.2 減少慢波睡眠給8例無(wú)睡眠障礙志愿者雙盲交叉服氟安定15mg,26mg（原文如此）或45mg安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟安定各種劑量比安慰劑均明顯減少慢波睡眠（P均<0.05）。

    4.1.3 改善內(nèi)科癥狀Ealsh等對(duì)伴失眠的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人研究發(fā)現(xiàn)，服**治療6夜，比安慰劑明顯縮短早晨關(guān)節(jié)僵硬的持續(xù)時(shí)間。這可能與**改善了失眠引起的不適有關(guān)。

    4.2 用法

    4.2.1 選擇種類入睡困難宜用短效苯二氮卓受體激動(dòng)劑（如咪噠唑侖）或雷美爾通（雷美替胺，ramelteon）；夜間頻醒或廣泛性焦慮宜用長(zhǎng)效苯二氮卓受體激動(dòng)劑（**）；當(dāng)伴有物質(zhì)濫用時(shí)，可選雷美爾通。

    4.2.2 服用劑量開(kāi)始服低劑量，如效果不滿意，幾天后漸增量，以達(dá)最低有效劑量。如果失眠或白天痛苦太嚴(yán)重，需要立即緩解，開(kāi)始可用稍大劑量。某些精神疾病病人需用比推薦劑量高的BZD受體激動(dòng)劑才有效。

    4.2.3 服用時(shí)間應(yīng)睡前或睡前幾分鐘服苯二氮卓受體激動(dòng)劑。如服用距睡前時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可增加不良反應(yīng)危險(xiǎn)性。雷美爾通說(shuō)明書(shū)上說(shuō)明，可在睡前30分鐘內(nèi)服用。

    4.2.4 服用期限對(duì)一過(guò)性失眠和短期失眠，臨床醫(yī)生喜歡用短效苯二氮卓受體激動(dòng)劑，如唑吡坦或**，持續(xù)治療時(shí)間為4周之內(nèi)。一些長(zhǎng)期失眠者服苯二氮卓受體激動(dòng)劑有效后，難以斷藥，如果企圖斷藥，隨訪2年時(shí)再服率很高。故沒(méi)理由阻止該藥長(zhǎng)期服用。

    4.3 不良反應(yīng)

    4.3.1 依賴多數(shù)病人服苯二氮卓受體激動(dòng)劑限于2周之內(nèi)，即使服用數(shù)月或數(shù)年，也罕見(jiàn)逐漸增量，逐漸增量說(shuō)明病情加重或耐受，而耐受才會(huì)引起撤退癥狀，撤退癥狀是苯二氮卓受體激動(dòng)劑依賴的主要原因。既然罕見(jiàn)逐漸增量，故依賴也罕見(jiàn)。有成癮傾向、突然中斷苯二氮卓受體激動(dòng)劑者易感撤藥癥狀。

    4.3.2 反跳反跳性失眠是當(dāng)突然中斷一種苯二氮卓受體激動(dòng)劑時(shí)，引起比療前還要重的失眠，一般僅持續(xù)一夜，中、短效苯二氮卓受體激動(dòng)劑撤除時(shí)更易發(fā)生，長(zhǎng)效苯二氮卓受體激動(dòng)劑血藥濃度下降緩慢，不發(fā)生；中斷劑量越高，反跳越重；苯二氮卓受體激動(dòng)劑持續(xù)使用時(shí)間不一定與反跳有關(guān)。用苯二氮卓受體激動(dòng)劑最低有效量就能平抑這種失眠，然后逐漸減量。

    4.3.3 順行性遺忘藥物吸收后識(shí)記困難。血藥濃度越高，識(shí)記越難；離睡眠越近，識(shí)記越難。這些因素均可導(dǎo)致服藥后回憶困難。

    4.3.4 跌倒加拿大一項(xiàng)大型研究證明，單用**、抗抑郁藥和抗抽搐藥明確引起跌倒，苯二氮卓受體激動(dòng)劑引起跌倒的危險(xiǎn)性報(bào)告自相矛盾。Bras—sington等發(fā)現(xiàn)，64歲以上的失眠老人服與不服苯二氮卓受體激動(dòng)劑的跌倒率都高，但無(wú)失眠的老人服苯二氮卓受體激動(dòng)劑不增加跌倒率，提示失眠是跌倒的危險(xiǎn)因素。而B(niǎo)ZD受體激動(dòng)劑不是跌倒的危險(xiǎn)因素。

    4.3.5 認(rèn)知和漫游癥苯二氮卓受體激動(dòng)劑減退認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能，對(duì)睡眠期間有責(zé)任或義務(wù)者，如夜間需照顧幼童的父母，隨叫隨到的醫(yī)療或**人員，夜間需入廁的老人，應(yīng)告知其潛在風(fēng)險(xiǎn)。另外，苯二氮卓受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)靜作用可引起漫游癥和自動(dòng)癥意外。

    4.3.6 藥物比較表2列出了美國(guó)食品藥品管理局未批準(zhǔn)治療失眠的BZDs,表3列出了美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)治療失眠的藥物。其中半衰期長(zhǎng)的次日殘余效應(yīng)大（如白天思睡、運(yùn)動(dòng)共濟(jì)差和跌傷），這對(duì)老人的危害尤大。

    4.3.7慎用①苯二氮卓受體激動(dòng)劑惡化阻塞性睡眠窒息，故不用于有阻塞性睡眠窒息者；②多數(shù)苯二氮卓受體激動(dòng)劑經(jīng)肝代謝，故肝病者用量宜低；③苯二氮卓受體激動(dòng)劑和雷美爾通在妊娠婦女的安全性未經(jīng)證實(shí)，故不用于妊娠婦女；④有酒精中毒或藥物濫用史者服苯二氮卓受體激動(dòng)劑應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)其依賴形成；⑤社會(huì)飲酒者中量飲酒強(qiáng)化了催眠效應(yīng)，使安全界限變窄。

    4.4選擇性α1亞單位苯二氮卓受體激動(dòng)劑選擇性α1亞單位苯二氮卓受體激動(dòng)劑的共同特點(diǎn)是：半衰期短，次日殘余效應(yīng)弱，撤退反應(yīng)輕，成癮危險(xiǎn)性小，治療老人失眠安全有效。在美國(guó)，這些藥物已成為催眠藥的主流。

    4.4.1唑吡坦多導(dǎo)儀研究顯示，每夜服唑吡坦達(dá)5周持續(xù)有效，無(wú)奈受跡象。唑吡坦10mg間斷服用12周，與安慰劑相比，可改善睡眠潛伏期、覺(jué)醒頻度、總睡眠時(shí)間和睡眠質(zhì)量，在不服唑吡坦的夜間，也不發(fā)生反跳性失眠。

    4.4.2**可天天服，也可間斷服，間斷服無(wú)明顯反跳。常在上床后再服，持續(xù)作用時(shí)間僅1——4小時(shí)，不增加總睡眠時(shí)間。下半夜還有5小時(shí)就要起床，也可服用，醒后無(wú)殘余思睡效應(yīng)。

    4.4.3艾司佐匹克隆原發(fā)性失眠服艾司佐匹克?。?mg/夜×6個(gè)月）比服安慰劑的主觀睡眠潛伏期短，醒來(lái)次數(shù)少、醒來(lái)持續(xù)時(shí)間短，總睡眠時(shí)間增加，睡眠質(zhì)量、白天警醒和健康感改善，其功效維持可達(dá)1年。

    老年失眠。231例原發(fā)性失眠老人（65——85歲）隨機(jī)分配服艾司佐匹克隆1mg、2mg或安慰劑2周，結(jié)果2mg組比安慰劑組的睡眠潛伏期短（50分鐘；86分鐘，P=0.0034），但1mg組對(duì)睡眠潛伏期無(wú)明顯影響。

    更年期婦女失眠。一項(xiàng)研究（N=410）發(fā)現(xiàn)，艾司佐匹克隆比安慰劑治療更年期和絕經(jīng)早期的失眠有效，對(duì)誘導(dǎo)睡眠、維持睡眠、睡眠持續(xù)時(shí)間、睡眠質(zhì)量和次日功能均有較大改善。繼發(fā)性改善抑郁。FAVA等報(bào)告，艾司佐匹克隆聯(lián)合氟西汀比安慰劑聯(lián)合氟西汀的漢密爾頓抑郁量表評(píng)分低，即使除去睡眠項(xiàng)也是如此。可能是艾司佐匹克隆通過(guò)改善睡眠而改善焦慮，通過(guò)改善焦慮而減輕抑郁嚴(yán)重度。

    5其他催眠藥

    5.1噻加賓為選擇性GABA回收抑制劑。38例健康成人每天限制睡眠5小時(shí)內(nèi)達(dá)4天，睡前服噻加賓8mg或安慰劑，結(jié)果噻加賓比安慰劑增加慢波睡眠，醒后不損害警醒性精神運(yùn)動(dòng)性任務(wù)，更好執(zhí)行威斯康辛卡片分類任務(wù)。另有研究發(fā)現(xiàn)，噻加賓治療廣泛性焦慮癥相關(guān)聯(lián)的失眠有效。

    5.2加波沙朵加波沙朵為突觸外GABAA受體激動(dòng)劑，有3種效應(yīng)：①縮短睡眠潛伏期：26例原發(fā)性失眠病人隨機(jī)分配服加波沙朵5mg、15mg或安慰劑，加波沙朵15mg比安慰劑明顯縮短睡眠潛伏期（24分鐘；30分鐘，P<0.05）；②增加慢波睡眠：原發(fā)性失眠病人服加波沙朵15mg比服安慰劑增加慢波睡眠（114分鐘；94分鐘，P<0.001）；③改善睡眠質(zhì)量：無(wú)睡眠紊亂的63——78歲志愿者連服加波沙朵或安慰劑3夜，加波沙朵比安慰劑的睡眠質(zhì)量好，睡眠深。

    5.3雷美爾通為特異性褪黑激素l型和2型受體激動(dòng)劑。達(dá)峰時(shí)間0.5——1.5小時(shí)，起效快；半衰期1—2.6小時(shí)，活性代謝物半衰期2——5小時(shí)，清除快。故雷美爾通適用于入睡困難，給一過(guò)性失眠病人服雷美爾通16mg或64mg,能縮短睡眠潛伏期，增加總睡眠時(shí)間，兩種劑量療效相當(dāng)。給原發(fā)性失眠病人每夜服雷美爾通4—32mg,中度縮短睡眠潛伏期，但不增加總睡眠時(shí)間。美國(guó)執(zhí)行機(jī)構(gòu)唯一不控制的睡眠藥物就是雷美爾通。最近，美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)雷美爾通治療入睡困難。

    雷美爾通無(wú)濫用潛力，無(wú)撤退癥狀，無(wú)反跳性失眠。升高成年婦女的催乳素水平，降低成年男性的睪酮水平。雷美爾通經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P4501A2代謝，輕度肝病就能升高雷美爾通血藥濃度，中度以上肝病者應(yīng)慎用。氟伏沙明抑制細(xì)胞色素P4501A2,戲劇性升高雷美爾通血清濃度，應(yīng)避免聯(lián)用。

    總之，苯二氮卓受體激動(dòng)劑治療失眠安全有效，而非處方藥和保健藥、鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥、抗精神病藥和其他催眠藥治療失眠尚缺乏系統(tǒng)支持證據(jù)。

    （喻東山. 失眠的藥物治療[J]. 四川精神衛(wèi)生, 2013, 26(2): 133-137.）