作者：王新軍 海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院

    Banting科學成就獎章是美國糖尿病協(xié)會科學年會的最高科學獎項，是以胰島素發(fā)現(xiàn)者Banting的名字命名的。2015年在波士頓召開的第75屆ADA科學年會上，Banting獎章頒給了來自德克薩斯大學西南醫(yī)學中心Touchstone糖尿病研究中心主任Philipp Scherer博士。他是德克薩斯大學西南醫(yī)學中心第四位獲此殊榮的科學家，西南醫(yī)學中心也曾誕生過6位諾貝爾獎獲得者。Scherer博士多年來一直致力于脂肪細胞在糖尿病和肥胖癥中的病理生理學作用研究，因發(fā)現(xiàn)脂肪細胞所分泌的脂肪因子脂聯(lián)素并進一步確定其功能而聞名于糖尿病研究學界。過去，人們一直認為脂肪組織僅僅是一個能量儲存器官，但Scherer博士運用細胞生物學、生物化學和小鼠遺傳學的方法，研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織事實上也是一個巨大的內(nèi)分泌器官，在代謝和炎癥中發(fā)揮重要作用。他在這方面的研究論文共發(fā)表了320余篇，其中有些論文的被引用次數(shù)達1000次以上。

    在6月7日的學術演講中，他回顧了脂肪細胞的功能，脂肪細胞分泌的脂肪因子，并對治療糖尿病的藥物開發(fā)靶點進行了總結。脂肪細胞包括白色脂肪細胞、棕色脂肪細胞和米色脂肪細胞（Beige adipocyte）。米色脂肪形狀如豌豆大小，散落在成人體內(nèi)脊柱以及鎖骨附近的皮膚下。這一類型的脂肪的特點是可以燃燒掉熱量，而不是將它們存儲起來。在傳統(tǒng)意義上，“白色脂肪”細胞主要負責存儲熱量，因此米色脂肪細胞可能是治療肥胖癥和糖尿病的新作用靶細胞。

    脂肪組織可以分泌脂聯(lián)素（adiponectin）、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、RBP4等脂肪因子。脂聯(lián)素主要表達于脂肪組織，而其他組織中很少表達。血漿中脂聯(lián)素的水平與人體脂肪量成反比，代謝健康的人脂聯(lián)素水平較高，而代謝不健康的人脂聯(lián)素水平較低。2型糖尿病患者用PPARγ受體激動劑治療可改善胰島素敏感性，這種改善和脂聯(lián)素水平顯著相關。敲除脂聯(lián)素基因可使β細胞凋亡增加。目前脂聯(lián)素是代謝疾病最好的生物標志物之一，也是心血管和糖尿病風險的標志，脂聯(lián)素的啟動子是最特異的成熟脂肪細胞標志物。

    在談到這些研究發(fā)現(xiàn)未來對于臨床方面的應用時， Scherer博士認為有三個方面均具有臨床開發(fā)藥物的潛力。

    第一個方面是脂肪因子。尤其是脂肪細胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)激素脂聯(lián)素，具有很多有益的作用，通過其受體而發(fā)揮作用可增強胰島素敏感性。脂聯(lián)素具有兩個受體，受體1和受體2,激活脂聯(lián)素受體可發(fā)揮增強胰島素敏感性的作用，這兩個受體已經(jīng)成為開發(fā)藥物的靶點。目前正在尋找可以激活這些受體的藥物。

    第二個方面是在受體的下游，操作特殊脂質(zhì)的種類。有一類脂質(zhì)是鞘脂類（sphingolipids），神經(jīng)酰胺（ceramide）是鞘磷脂的一種亞類。2型糖尿病或代謝綜合征的患者，其血漿和組織中神經(jīng)酰胺的水平明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)降低神經(jīng)酰胺的水平會改善胰島素敏感性。脂聯(lián)素的受體是有效的神經(jīng)酰胺的調(diào)節(jié)因子，激活脂聯(lián)素受體會有效降低神經(jīng)酰胺的水平，改善胰島素敏感性。目前已有的PPARγ受體激動劑噻唑烷二酮類藥物可通過脂聯(lián)素降低神經(jīng)酰胺的水平。FGF21也是一個治療靶標，以同樣的方式有效降低神經(jīng)酰胺的水平。這是一個新的藥物開發(fā)靶點，已經(jīng)有許多制藥公司和實驗室對此進行研究，試圖通過這一途徑降低神經(jīng)酰胺水平，進而改善胰島素敏感性。

    第三個方面是尿苷（uridine）。在ob/ob和db/db小鼠，其血漿尿苷明顯升高。在空腹狀態(tài)下，脂肪細胞是尿苷的主要來源。脂肪細胞可以產(chǎn)生高水平的尿苷，通過尿苷的生理途徑，可以使脂肪細胞燃燒熱量，進而減輕體重，改善胰島素敏感性。