胰島β細胞功能減退和IR是T2DM發(fā)生和發(fā)展的兩個病生理機制，其中胰島β細胞功能減退是糖尿病發(fā)生發(fā)展的關鍵，是IGR進展成為糖尿病的中心環(huán)節(jié)。有研究證實，內質網應激反應即UPR通路與細胞內炎癥反應信號轉導通路相偶聯(lián)，參與糖尿病的發(fā)病機制。

　　IRE1a是UPR通路上的一種跨膜蛋白，基因位于17號染色體(17q24.2)，由87113個堿基構成，能特異性地切割RNA。活化IREla剪切轉錄中XBP-1CX盒結合蛋白-1)生成mRNA,翻譯編碼成具有活性的、XBP-1蛋白而發(fā)揮生理作用。sXBP-1可以誘導分子伴侶的表達，激活那些促進蛋白質正常折疊和降解的相關基因的轉錄，從而促進未折疊或錯誤折疊蛋白質的降解，改善內質網應激。研究發(fā)現(xiàn)，IRE1a失活可導致大鼠胚胎多種發(fā)育缺陷，在妊娠12.5d時胚胎死亡，這可能與胎盤中血管內皮生長因子A的減少有關，提示IRE1a具有重要的生理功能。由此推論，影響UPR通路上的重要信號分子IREla的蛋白表達和/或蛋白功能的遺傳變異性有可能參與T2DM的遺傳易感性，影響胰島β細胞功能。

　　顧楠等選取臨床資料完整且無親緣關系的漢族受試者共1448人。其中經標準口服葡萄糖耐量試驗證實為糖尿病前期的患者共828例;無糖尿病的對照組620名。應用質譜法(MassArray技術)對lREla4個單體型標記的單核苷酸多態(tài)性(Haplotyp-taggingSNPs)進行檢測，觀察人群的基因型分布，分析基因變異性與糖尿病前期風險的相關性。研究發(fā)現(xiàn)，SNPrs880069等位基因頻率在正常人群和糖尿病前期組分布存在統(tǒng)計學差異，顯性遺傳方式下SNPrs880069次要等位基因A攜帶者發(fā)生糖尿病前期風險較非攜帶者升高，并且這種風險增高在校正了年齡和BMI后仍然存在，提示rs880069可能是我國人群發(fā)生糖尿病前期的獨立風險因素。并且年齡與rs880069在對糖尿病前期發(fā)生風險的影響上存在交互作用，提示若以rs880069為遺傳標記用于糖代謝異常高危人群的篩查，越早期，糖尿病的風險降低越顯著，患者的獲益將越大。

　　同時發(fā)現(xiàn)，SNPrs196940的基因多態(tài)性與IGR的風險也相關，主要表現(xiàn)在年齡在65歲以下的相對年輕的人群，IGR的風險增加約50%。在我國人群中，SNPsrs880069與rs196940相互獨立。2個多態(tài)性合并分析發(fā)現(xiàn)，風險基因型組合AX/AX攜帶者與非攜帶者相比，發(fā)生IGR的風險增高25%。同時，分別以年齡>65歲、BMI>25kg/m2、rs196940AX基因型和rs880069AX基因型為IGR的風險因素的疊加分析結果提示，攜帶風險因素數(shù)越多，發(fā)生IGR的風險越大，當攜帶上述4個風險因素時發(fā)生IGR的風險約為未攜帶任何己知風險因素者的4倍。另外，雖然研究未發(fā)現(xiàn)SNPrs196914與IGR風險的顯著相關，但是它與糖負荷后胰島素的分泌水平相關。綜合以上結果提示，在我國人群中，IRE1a基因的變異性與IGR的風險具有相關性。

　　目前，國內外未見有關IREla基因變異性與糖尿病風險的關聯(lián)研究報道，也未見關于IREla與IGR發(fā)病機制的研究。推測其可能的機制為:己知IRE1a是影響UPR通路的重要信號分子，而顧楠等的研究觀察到與IGR風險或胰島素分泌水平相關的SNP、可能影響基因mRNA的表達，從而影響蛋白的表達或蛋白的功能，進而干擾胰島β細胞，促進β細胞凋亡，影響胰島素分泌的功能，雖然相關SNPs均位于內含子，但有研究證實內含子具有調節(jié)基因(如Calpain-10)表達的作用叫;其次，它們有可能只是一個遺傳標記，可能存在與其呈高度連鎖不平衡的影響IRElamRNA或蛋白表達的成因變異。而且，有研究證實，增齡本身是糖尿病的風險因素，隨著年齡的增長胰島β細胞的功能進行性下降，因此，從機制上年齡和風險等位基因在對胰島β細胞功能的影響上有協(xié)同作用，共同參與糖尿病的易感性。