淋巴瘤是最常見的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國大約出現(xiàn)了79000名新病例。盡管患者的預(yù)后得到改善，但是復(fù)發(fā)仍然是常規(guī)細胞毒性療法的常見問題。最近，很多引發(fā)細胞性活動比如細胞凋亡，血管生成和細胞運動的基因和分子機制被更加清晰的描述出來。這些新的發(fā)現(xiàn)和高通量篩查技術(shù)的到來導(dǎo)致了很多靶向特定突變和/或解除對轉(zhuǎn)錄控制影響的化合物的發(fā)現(xiàn)。在本文中，研究者對引發(fā)淋巴瘤細胞進程并代表了潛在治療靶點的基因和分子活動進行概述，并對其簡潔的論述選擇生物標記的預(yù)后意義。醫(yī)脈通對其進行編譯，希望對讀者有所幫助。（文獻參考）

    相關(guān)資訊：淋巴瘤中基因和分子靶點的預(yù)后和治療意義（一）

                     淋巴瘤中基因和分子靶點的預(yù)后和治療意義（二）

                    淋巴瘤中基因和分子靶點的預(yù)后和治療意義（三）

    【趨化因子 （CCL3、CCL4、 CXCR5、 CXCR4和CXCL12）】

    趨化因子有助于白細胞向破損、發(fā)炎和增殖的組織游走。在許多淋巴瘤中，這些蛋白可以激活抗凋亡途徑、增加血管生成，并使淋巴瘤細胞產(chǎn)生耐藥性。由于趨化因子的這種多維性，使其對淋巴瘤的預(yù)后有復(fù)雜的影響。例如，趨化因子CCL3和CCL4高表達的彌漫大B細胞淋巴瘤患者，其無進展生存期和總體生存期均低于趨化因子CCL3和CCL4低表達者。

    有些患者在被診斷為淋巴瘤數(shù)年前，其趨化因子水平就有升高的表現(xiàn)，這些升高的趨化因子可能通過某種慢性免疫激活促進高?；颊撸ɡ?，HIV陽性患者）發(fā)展成淋巴瘤。同樣，趨化因子水平升高也是T細胞淋巴瘤預(yù)后不良的標志，并且是該病一個潛在的治療靶點，可以根據(jù)該靶點設(shè)計新的治療方案。已經(jīng)有臨床前研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；敢种苿┖徒M蛋白抑制劑具有抑制趨化因子活性的作用。針對CC受體-4的人源化單克隆抗體kw-0761,在治療復(fù)發(fā)性T細胞淋巴瘤的I期臨床研究中獲得了較好的療效。

    隨后的II期研究中顯示，復(fù)發(fā)性T細胞白血病/淋巴瘤對kw-0761的總體反應(yīng)率為35%,中位無進展生存率為3個月。I期臨床研究和I期臨床研究所取得的令人鼓舞的結(jié)果，促成研究者進行了III期隨機研究（NCT01728805,目前正在進行中），以比較伏立諾他與kw-0761在治療皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）上的優(yōu)劣。這項三期臨床研究，以及其他正在進行的Ⅱ期臨床研究的結(jié)果，將為研究者提供更多的趨化因子抑制劑治療T細胞淋巴瘤的有效信息。

    【PD-1】

    PD-1是CD28共**受體超家族的膜蛋白，表達于免疫調(diào)節(jié)性T細胞，通過與其配體（PDL1）結(jié)合抑制T細胞的激活。腫瘤的淋巴瘤細胞在表面表達PD-1,并通過PD-1對T細胞的抑制作用逃避免疫監(jiān)視（圖1B）。在霍奇金淋巴瘤（HL）和原發(fā)性縱膈大B細胞淋巴瘤（PMLBCL）細胞系中，染色體9p24.1的結(jié)構(gòu)性放大導(dǎo)致PDL1表達增加，JAK–STAT通路激活，表現(xiàn)為不受控制的細胞增殖。PD-1在淋巴瘤中表達的預(yù)后意義存在爭議。一項納入濾泡淋巴瘤（FL）患者的西班牙研究發(fā)現(xiàn)PD-1的高表達可導(dǎo)致PFS和OS延長。隨著PD-1表達強度增加（PD-1≤ 5%, PD-1 范圍6–33%he PD-1 >33%），中位5年P(guān)FS（20,46 和48%）和OS（50,77 和95%）也增加。

    圖 1

    相比之下，克里夫診所的研究者報道了PD-1高表達的不良預(yù)后。在FL患者群中， PD-1陽性細胞>35.6的存在/高倍視野，導(dǎo)致10年的OS只有15%.這些矛盾的結(jié)果可以根據(jù)不同截止值用于患者分層，而且不存在脯氨酸和PD-1抗癌抗菌素子集之間的差異。盡管缺乏這種差異，開啟惡性腫瘤的PD-1檢查點通路在黑色素瘤和肺癌中有增加的趨勢。在臨床前試驗中，針對PD-1檢查點蛋白的抗體通過增加T細胞抗腫瘤的免疫監(jiān)視重置系統(tǒng)免疫功能，從而導(dǎo)致腫瘤增殖降低。

    在一項晚期血液學(xué)惡性腫瘤的I期研究中，PD-1調(diào)節(jié)器（CT-011）耐受劑量范圍為0.2–6mg/kg,這促成了CT-011聯(lián)合利妥昔單抗治療利妥昔單抗敏感的復(fù)發(fā)FL患者的II期研究。這一組合顯示ORR為66%,CR為52%,其結(jié)果優(yōu)于單藥利妥昔單抗療法。一些淋巴瘤亞組，尤其是免疫缺陷相關(guān)淋巴瘤顯示有PD-L1高表達，這可能適合未來PD-1通路定向療法的研究。