腦出血（intra cerebral hemorrhage,ICH）后幸存患者始終面臨ICH復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，由于這些患者通常存在需要進(jìn)行治療的缺血性卒中危險(xiǎn)因素，因此也面臨缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。有鑒于此，在對這些患者進(jìn)行卒中二級預(yù)防時(shí)，不可避免地需要進(jìn)行包括抗血小板藥在內(nèi)的抗栓治療，這無疑使醫(yī)生在制定預(yù)防策略時(shí)陷入兩難：進(jìn)行以阿司匹林為代表的抗血小板治療可能會(huì)增高ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而不進(jìn)行這種治療則有可能發(fā)生缺血性卒中。例如，當(dāng)遇到1例存在認(rèn)知損害并因短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks,TIA）而接受阿司匹林治療的81歲女性，突發(fā)頭顱CT掃描證實(shí)的左側(cè)顳葉ICH且MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦微出血（cerebral micro bleeds,CMBs）時(shí)，是否可在ICH發(fā)病后堅(jiān)持（或重啟）抗血小板治療呢？不同學(xué)者的意見并不一致。

    一、ICH發(fā)病后可堅(jiān)持抗血小板治療——支持者的觀點(diǎn)Al-Shahi Salman和DennisC認(rèn)為，至少有4個(gè)理由支持類似本例患者在ICH發(fā)病后可堅(jiān)持抗血小板治療。

    首先，就有TIA史的高齡患者而言，采用阿司匹林進(jìn)行血管病的二級預(yù)防可使全部嚴(yán)重血管事件、全部卒中和冠狀動(dòng)脈事件顯著減少，并可抵消顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的無顯著意義增高，即其風(fēng)險(xiǎn)效益比是可以接受的。因此，理應(yīng)對有TIA史的患者進(jìn)行阿司匹林抗血小板治療。

    其次，并不能肯定服用阿司匹林對此例患者的ICH發(fā)病究竟起了多大作用。雖然不可否認(rèn)年齡相關(guān)性小血管病為ICH的病因，但其同時(shí)也是TIA、認(rèn)知能力減退和CMBs的基礎(chǔ)。相反，并不清楚阿司匹林究竟是本例患者ICH的直接病因，或僅僅是促發(fā)因素之一。誠然，ICH最為有效的二級預(yù)防方法是降低血壓，因此應(yīng)開始服用抗高血壓藥。但重啟阿司匹林治療安全嗎？在缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)的情況下，這的確是一個(gè)兩難的問題。然而，一項(xiàng)針對另一種出血情況進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)對消化性潰瘍出血后繼續(xù)服用阿司匹林的影響進(jìn)行了探討，結(jié)果顯示，雖然消化性潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)非顯著性增高，但全因性死亡卻顯著減少。Al-Shahi Salman和Dennis認(rèn)為，這項(xiàng)試驗(yàn)至少提供了服用阿司匹林相對安全的佐證。

    再次，觀察性研究顯示，ICH后服用阿司匹林并不會(huì)顯著增高有癥狀I(lǐng)CH風(fēng)險(xiǎn)。至少有3項(xiàng)觀察性研究針對這一問題進(jìn)行了探討。Chong等的研究顯示，在任何ICH發(fā)病后重新開始阿司匹林治療的患者全部血管事件（缺血性和出血性）減少一半：阿司匹林組血管事件發(fā)生率為52/（1000例年），而非阿司匹林組為113/（1000例年）（P=0.04）。針對這些研究進(jìn)行的單變量分析顯示，在ICH發(fā)病后重啟阿司匹林治療不會(huì)顯著增高ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究對104例腦葉ICH患者（與本例患者相似）隨訪3年，期間共發(fā)生29例復(fù)發(fā)性ICH,多變量分析顯示在ICH發(fā)病后服用阿司匹林與ICH復(fù)發(fā)相關(guān)[校正風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio,HR）3.95,95%可信區(qū)間（confidence interval,Cl）1.6——8.3],但這種相關(guān)性主要源于CMBs的增加。更為重要的是，這項(xiàng)研究的多變量模型可能存在過度擬合，有可能夸大了服用阿司匹林與ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，因此需要其他試驗(yàn)加以驗(yàn)證。而且，根據(jù)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，服用阿司匹林或許會(huì)增高腦葉ICH后ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但其影響程度不足以超過偏倚或混雜因素的影響。

    最后，鑒于觀察性研究均未顯示顯著的有害影響，因此不能排除重新開始阿司匹林給這例患者帶來的潛在益處。有證據(jù)提示，在不同醫(yī)院的臨床實(shí)踐中，ICH發(fā)病后重啟抗栓治療的患者比例存在差異，而且不能用患者特征來解釋。因此，要解決這個(gè)兩難的問題，迫切需要進(jìn)行相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)?？上驳氖?，在英國進(jìn)行的重啟或終止抗栓治療隨機(jī)試驗(yàn)（Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial,RESTART）已經(jīng)啟動(dòng)。該試驗(yàn)旨在調(diào)查CMBs與重啟抗血小板治療的相互作用，目前已在89家醫(yī)院登記了70例受試者。

    總之，在缺乏能指導(dǎo)臨床實(shí)踐的隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)的情況下，Al-Shahi Salman和Dennis贊成對類似本例的患者重啟阿司匹林治療，理由是對此類患者有益。

    二、腦葉ICH發(fā)病后應(yīng)終止阿司匹林治療——反對者的意見Falcone和Rosand指出，自發(fā)性ICH的治療結(jié)果始終令人失望，不僅病死率高（40%），而且多達(dá)50%的幸存者遺留嚴(yán)重殘疾。更為遺憾的是，ICH幸存者始終面臨ICH復(fù)發(fā)的巨大風(fēng)險(xiǎn)。對于在服用阿司匹林期間發(fā)生腦葉ICH且存在CMBs的患者（例如本例患者），F(xiàn)alcone和Rosand認(rèn)為應(yīng)終止阿司匹林治療，理由是繼續(xù)抗血小板治療很可能對患者有害。

    首先，不同部位ICH的病因存在差異。幕上深部結(jié)構(gòu)（基底節(jié)和丘腦）ICH以長期高血壓導(dǎo)致深穿支慢性血管損傷為主要病因，而腦葉ICH（尤其是老年腦葉ICH）通常提示與腦淀粉樣血管?。╟erebr alamyloid angiopathy,CAA）有關(guān)。雖然確診CAA的金標(biāo)準(zhǔn)是***腦組織或尸解病理組織學(xué)檢查，但建立在臨床和放射學(xué)參數(shù)基礎(chǔ)上的波士頓標(biāo)準(zhǔn)允許做出CAA的臨床診斷。本例患者單純表現(xiàn)為有癥狀腦葉ICH,結(jié)合其年齡和MRI顯示存在CMBs,高度提示可能為CAA相關(guān)性ICH.

    其次，澄清本例患者CMBs的部位十分重要，因?yàn)槟X葉CMBs通常與CAA相關(guān)，而深部CMBs則缺乏這種相關(guān)性。假如本例患者的CMBs位于腦葉，則其ICH病因很可能為CAA.在本例患者的既往史中，認(rèn)知損害更支持其很可能為CAA相關(guān)性ICH.

    綜合上述分析，F(xiàn)alcone和Rosand認(rèn)為本例患者終止阿司匹林治療可能更好。CAA作為本例腦葉ICH的可能病理學(xué)基礎(chǔ)，意味著其不太可能從抗血小板治療中獲益。雖然大量證據(jù)提示CAA可導(dǎo)致缺血性和出血性卒中，但并無支持抗血小板藥能有效預(yù)防CAA相關(guān)性缺血性卒中的強(qiáng)有力證據(jù)。相反，更強(qiáng)烈的證據(jù)提示抗血小板藥可能給此類患者帶來傷害。與深部ICH相比，腦葉ICH幸存者面臨的ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)對207例ICH幸存者進(jìn)行的研究顯示，腦葉ICH患者2年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為22%,而深部ICH患者僅為4%.另一項(xiàng)分析顯示，阿司匹林治療會(huì)使確診或高度疑似CAA患者的ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高4倍。此外，有研究表明，在ICH發(fā)病前曾經(jīng)服用阿司匹林的患者基線血腫體積增大27%,而后者是腦葉ICH患者臨床轉(zhuǎn)歸的最有效預(yù)測因素。因此，F(xiàn)alcone和Rosand認(rèn)為，本例患者接受抗血小板治療不僅會(huì)增高ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且一旦出現(xiàn)ICH復(fù)發(fā)，其后果可能更加嚴(yán)重。

    Falcone和Rosand建議，應(yīng)遵循“無害優(yōu)先血性卒中（primumnonnocere）”原則。本例患者已存在認(rèn)知損害，而且接近美國女性的平均預(yù)期壽命，其ICH發(fā)病后遺留嚴(yán)重殘疾的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%.讓其暴露于阿司匹林不僅可能會(huì)增高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且倘若再次發(fā)生ICH,還可能會(huì)導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)歸惡化。在這種情況下，除終止阿司匹林治療外，F(xiàn)alcone和Rosand主張應(yīng)嚴(yán)格控制血壓，因?yàn)檠獕哼^高同樣會(huì)增高CAA相關(guān)性ICH的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

    三、阿司匹林治療疑似CAA相關(guān)性ICH患者時(shí)需個(gè)體化——其他觀點(diǎn)Selim和Molina認(rèn)為，本例患者的情況其實(shí)很簡單，其發(fā)生腦葉ICH的最可能病因是CAA.因此，具體的問題應(yīng)是疑似CAA患者服用阿司匹林安全嗎？因?yàn)镃AA以血管壁內(nèi)淀粉樣蛋白沉積并引起血管壁變性為特征，更易發(fā)生破裂和出血。

    高血壓性ICH患者應(yīng)長期服用阿司匹林已達(dá)成共識，但CAA患者（尤其是罹患ICH的患者）是否應(yīng)用阿司匹林一直存在爭論。為了證實(shí)本例患者不用阿司匹林或許更好，F(xiàn)alcone和Rosand引用了2項(xiàng)觀察性研究的證據(jù)，一項(xiàng)顯示腦葉ICH幸存者的ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)非常高，另一項(xiàng)的多變量分析顯示與服用阿司匹林相伴的是ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高4倍。然而，Selim和Molina注意到，盡管第1項(xiàng)研究隊(duì)列中在ICH發(fā)病后服用阿司匹林的患者比較多，但與腦葉ICH后幸存患者的ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高并無肯定的相關(guān)性（HR0.8,95%CI0.3-2.3;P=0.73）；而第2項(xiàng)研究的單變量分析顯示，在ICH發(fā)病后服用阿司匹林與腦葉ICH復(fù)發(fā)無關(guān)。因此，Salman和Dennis認(rèn)為，上述2項(xiàng)研究所發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性可能存在夸大。盡管Salman和Dennis不否認(rèn)CAA是ICH的重要病因，但他們同時(shí)強(qiáng)調(diào)CAA未必會(huì)導(dǎo)致ICH,而且CAA患者發(fā)生的ICH并非總是由CAA所致。

    反對進(jìn)行抗栓治療的另一個(gè)理由是本例患者存在可能以CAA為病理學(xué)基礎(chǔ)的CMBs;而在服用阿司匹林的個(gè)體中，CMBs的患病率高于未服用阿司匹林者。但是，Selim和Molina注意到，這一觀點(diǎn)是基于非前瞻性橫斷面研究結(jié)果提出的，由于此類研究容易受到適應(yīng)癥混雜的影響，難以澄清其因果關(guān)系。事實(shí)上，雖然早期匯總分析提示服用阿司匹林與ICH風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，但這種增高的風(fēng)險(xiǎn)似乎很低（阿司匹林治療10000例患者可增加12例出血性卒中）。另一方面，目前始終缺乏針對CAA患者服用阿司匹林與ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的基于人群的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)資料。

    面對上述諸多不確定性，究竟應(yīng)如何去治療類似本例的患者呢？Selim和Molina同意應(yīng)嚴(yán)格控制血壓使ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降至最低的觀點(diǎn)。而對于為了避免可能的傷害應(yīng)終止阿司匹林治療或主張應(yīng)重啟阿司匹林治療以便更有效地進(jìn)行二級預(yù)防的爭論，應(yīng)以前瞻性試驗(yàn)為背景。因此，他們支持應(yīng)登記類似的患者進(jìn)行前瞻性研究。

    Selim和Molina認(rèn)為，在強(qiáng)調(diào)CAA與ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的同時(shí)，不能忽視臨床危險(xiǎn)因素在CAA患者總體ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中的可能作用?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，某些臨床危險(xiǎn)因素對攜帶載脂蛋白Eε2等位基因的CAA患者影響可能更大。雖然CMBs的存在和數(shù)量可能會(huì)增高阿司匹林服用者ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但現(xiàn)有的資料并不支持這一觀點(diǎn)。盡管現(xiàn)有的資料支持應(yīng)限制CAA患者服用阿司匹林，但這種支持不具壓倒性。因此，Selim和Molina主張應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡阿司匹林治療不同CAA患者的風(fēng)險(xiǎn)與效益比，即重啟阿司匹林治療帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)大于終止阿司匹林后的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，反之亦然。反觀本例患者，提示應(yīng)重啟阿司匹林治療的唯一線索是TIA史。但不應(yīng)忘記，在CAA背景下發(fā)生的短暫的局灶性神經(jīng)功能缺損更多是由出血（尤其是腦表面鐵沉積或大腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血）引起的局灶特性發(fā)作，而非TIA.尤其重要的是，CAA患者發(fā)生TIA更可能預(yù)示著面臨有癥狀I(lǐng)CH的高危風(fēng)險(xiǎn)。倘若屬于上述特殊情況，讓患者服用阿司匹林或許不具備有利的風(fēng)險(xiǎn)/效益比。相反，如果患者同時(shí)存在高血壓、心臟病或高脂血癥等其他危險(xiǎn)因素，則Selim和Molina將推薦服用阿司匹林。Selim和Molina承認(rèn)，目前尚缺之阿司匹林劑量和其他常用抗血小板藥（如氯吡格雷和Aggrenox）對CAA患者ICH風(fēng)險(xiǎn)影響的充分評價(jià)，亟需進(jìn)行基于人群的大樣本前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，以指導(dǎo)疑似CAA患者的抗血小板治療。

    四、結(jié)語

    由于缺乏前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，有關(guān)在ICH發(fā)病后，尤其是基線MRI顯示CMBs的ICH幸存者是否應(yīng)繼續(xù)或重啟以阿司匹林為代表的抗血小板治療依然有許多問題沒有答案。首先，并不清楚在ICH發(fā)病后繼續(xù)或重啟抗血小板治療是否有益。Flynn等對417例ICH幸存患者出院后應(yīng)用抗血小板藥與預(yù)后事件進(jìn)行了隨訪分析。結(jié)果顯示，這些患者的繼發(fā)性缺血事件（缺血性卒中和心肌梗死）比復(fù)發(fā)性ICH更多見。在該研究中，總共120例（28.8%）患者在出院后2d——7.5年（中位數(shù)14.8個(gè)月）時(shí)開始抗血小板治療，其缺血性卒中和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，而ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增高（HR1.07,95%CI0.24——4.84），提示抗血小板治療帶來的預(yù)防缺血事件的益處可能超過ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增高。然而，最近由Gathier等對一個(gè)小樣本抗凝治療相關(guān)性ICH患者隊(duì)列進(jìn)行的隨訪表明，不論是重啟抗凝治療，還是開始抗血小板治療，均有導(dǎo)致包括ICH在內(nèi)的任何卒中風(fēng)險(xiǎn)增高的趨勢。不過，該研究結(jié)果不具有做出臨床推薦的效力，需要增加樣本量進(jìn)一步研究。

    其次，接受抗血小板治療的患者是否易發(fā)生CMBs需要澄清。一項(xiàng)匯總分析顯示，不同研究的結(jié)果存在矛盾。例如，基于社區(qū)的大樣本鹿特丹研究顯示，抗血小板治療會(huì)顯著增高CMBs風(fēng)險(xiǎn)。針對ICH患者進(jìn)行的研究顯示，服用阿司匹林者深部CMBs風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（OR2.160,95%CI1.050——4.443）。不過，也有許多研究顯示抗栓治療并不會(huì)顯著增高CMBs風(fēng)險(xiǎn)。最近，日本的一項(xiàng)研究顯示，盡管服用阿司匹林與CMBs顯著增高相關(guān)，但這種相關(guān)性在校正高血壓后消失。

    再次，在抗栓治療的背景下，基線CMBs陽性患者ICH風(fēng)險(xiǎn)是否更高同樣沒有答案。為了澄清這一問題，Soo等對接受單一抗栓藥治療（主要為抗血小板藥）的908例急性缺血性卒中患者隨訪26個(gè)月發(fā)現(xiàn)，基線CMBs陽性患者后來發(fā)生ICH的比率（4.4%,11/252）顯著高于基線CMBs陰性患者（0.6%,4/656;P<0.001）。然而，近期由Kwa等完成的一項(xiàng)研究則得出了不同的結(jié)論，對397例TIA和小卒中患者進(jìn)行為期3.8年的隨訪顯示，雖然抗凝或抗血小板治療可使基線CMBs陽性患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高，但有癥狀I(lǐng)CH風(fēng)險(xiǎn)的增高并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不過，早期研究顯示，在抗凝或抗血小板治療的背景下，ICH發(fā)生率會(huì)隨著CMBs數(shù)量的增多而增高：CMB=0個(gè)時(shí)為0.6%、CMBs=1個(gè)時(shí)為1.9%、CMBs=2-4個(gè)時(shí)為4.6%、CMBs>5個(gè)時(shí)為7.6%（P<0.001）；同時(shí)，ICH相關(guān)性死亡風(fēng)險(xiǎn)也呈這種趨勢，分別為0.6%、0.9%、1.5%和3.8%（P=0.054）。進(jìn)一步分析顯示，當(dāng)CMBs>5個(gè)時(shí)，過高的出血風(fēng)險(xiǎn)（7.6%）將會(huì)超過益處，且ICH相關(guān)性死亡風(fēng)險(xiǎn)（3.8%）也超過缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)性死亡風(fēng)險(xiǎn)（1.3%）。此外，最近Charidimou等對來自10項(xiàng)隊(duì)列研究共3067例患者進(jìn)行種族分層（亞洲人群與西方人群）后發(fā)現(xiàn)，CMBs與亞洲人群ICH顯著相關(guān)（OR10.43,95%C14.59——23.72），而與西方人群的相關(guān)性僅具臨界意義（OR3.87,95%CI0.91-16.4;P=0.066）。相反，CMBs與西方人群缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而與亞洲人群無關(guān)。這提示，基線CMBs陽性與ICH風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性存在種族差異，進(jìn)行抗栓治療時(shí)需予考慮。

    總之，越來越多的證據(jù)表明，CMBs意味著存在出血傾向并會(huì)增高ICH風(fēng)險(xiǎn)?？顾ㄖ委熆赡軙?huì)增高與CMBs相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是存在ICH高危風(fēng)險(xiǎn)傾向的患者（如多發(fā)性CMBs和亞洲人群）。在制定治療決策時(shí)，應(yīng)將ICH的其他危險(xiǎn)因素考慮在內(nèi)，如高齡、未經(jīng)控制的高血壓、糖尿病、腎功能和小血管病變（尤其是CAA）。Wang等認(rèn)為，在選擇抗栓藥時(shí)必須權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)效益比，“無害優(yōu)先”原則更適用于面臨最高風(fēng)險(xiǎn)的患者。隨著更深入和更有針對性的隨機(jī)試驗(yàn)的完成以及先進(jìn)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，相信會(huì)有助于對ICH發(fā)病后是否應(yīng)該進(jìn)行抗血小板治療的認(rèn)識，進(jìn)而優(yōu)化這些患者的二級預(yù)防。

    作者：**第二五二醫(yī)院急診科 祖國友；**66393部隊(duì)門診部 蘇克江

    來源：國際腦血管病雜志。2015,23（2）：151-155