疼痛通常由傷害性刺激引起、伴有不愉快情緒體驗(yàn)的一種感覺。在成人，疼痛還常由于心理因素引起，而無明顯直接的物質(zhì)原因。一般說，疼痛易受注意、暗示和期待等心情的影響；一個(gè)人的既往經(jīng)歷和當(dāng)時(shí)的情境均給疼痛帶來很大變異。疼痛的生物學(xué)意義在于：疼痛是象征危險(xiǎn)的信號(hào)，促使人們緊急行動(dòng)，避險(xiǎn)去害。在醫(yī)學(xué)上，疼痛是最常見的癥狀之一，疼痛的位置常指示病灶所在，而疼痛的性質(zhì)間接說明病理過程的類型。另一方面，在不影響對(duì)病情的觀察的條件下，醫(yī)生有責(zé)任幫助病人消除疼痛。因而無論是麻醉止痛還是一般鎮(zhèn)痛措施，都是醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)重要課題。

　　度洛西汀(duloxetine)是新型抗抑郁藥，化學(xué)名為(+)－(S)－N甲基－γ－(l－萘氧基)－2－噻吩基鹽酸。2002年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，以抗抑郁藥在美國(guó)上市。研究發(fā)現(xiàn)度洛西汀對(duì)持續(xù)性疼痛和病理性疼痛動(dòng)物模型有良好的療效，而且對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能影響較小，提示度洛西汀可能在疼痛方面有良好的應(yīng)用前景。

　　一、作用機(jī)制

　　度洛西汀是5－HT和NE再攝取的雙重抑制劑，與文拉法辛(venlafaxine)類似，對(duì)大鼠及人體的研究發(fā)現(xiàn)度洛西汀抑制5－HT和NE回吸收能力均強(qiáng)于文拉法辛。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)度洛西汀抑制5－HT和NE回吸收的作用分別是文拉法辛的3.5和8.8倍，另一項(xiàng)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)度洛西汀抑制5－HT回吸收的作用是抑制NE回吸收的5倍，而文拉法辛抑制5－HT回吸收的作用是抑制NE回吸收的16倍。在體內(nèi)，度洛西汀抑制5－HT回吸收與NE回吸收的比率為9.4，而文拉法辛為30，因此度洛西汀被稱為相對(duì)非選擇性5－HT及NE回吸收抑制劑。度洛西汀對(duì)毒覃堿M受體、腎上腺素α1及α2受體、多巴胺D2及組胺Hl及H2受體作用較小。對(duì)γ－氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、鈣通道、神經(jīng)肽、N－乙酰－5－甲氧基色胺、煙堿及阿片受體無明顯作用。

　　度洛西汀以及其他抗抑郁藥鎮(zhèn)痛方面的分子機(jī)制還沒有大的突破，目前認(rèn)為度洛西汀的鎮(zhèn)痛作用可能是通過抑制腦干內(nèi)下行抑制通路5－HT、NE的再吸收發(fā)揮作用，類似于阿米替林。

　　二、在疼痛治療方面的應(yīng)用

　　在臨床上抑郁癥和慢性疼痛常常并存，盡管某些疼痛的緩解可能與抑郁病人情緒改善有關(guān)，一系列臨床試驗(yàn)證明，度洛西汀有明顯的直接鎮(zhèn)痛作用，且不依賴其抗抑郁作用。對(duì)嚴(yán)重抑郁、糖尿病性神經(jīng)痛和纖維肌痛綜合征使用度洛西汀后病人癥狀改善程度進(jìn)行路徑分析，發(fā)現(xiàn)度洛西汀的鎮(zhèn)痛效果中分別有50%、90%、80%是直接作用。

　　1 抗抑郁癥伴有的疼痛

　　研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者伴發(fā)不同程度慢性疼痛為69%，而一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的慢性疼痛都是抑郁障礙的變型，是抑郁癥的軀體化形式。何為民將同時(shí)符合抑郁癥及慢性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者68例，分為治療組(度洛西汀組)36例，對(duì)照組(氟西汀組)32例。入組前及治療后的第1、2、4周分別對(duì)患者進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分、不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)分、疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)評(píng)定。結(jié)果顯示：治療后第1周，治療組的HAMD、HAMA、VAS評(píng)分均迅速下降，與治療前比較均差異有極顯著性(均P＜0.01)，并顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。治療第4周兩組三項(xiàng)評(píng)分與入組時(shí)比較均差異有極顯著性(均P＜0.01)。但兩組間比較差異無顯著性(P＞0.05)。兩組患者TESS總分、有效率差異無顯著性(P＞0.05)。由此得出結(jié)論：度洛西汀治療抑郁癥并發(fā)慢性疼痛，能迅速控制抑郁和焦慮癥狀，起效時(shí)間比氟西汀快，能有效地改善或者消除疼痛癥狀。

　　朱毅平等對(duì)符合CCMD－3診斷的抑郁癥，且伴隨軀體疼痛的80例患者分別隨機(jī)給予口服度洛西汀或氟西汀，有睡眠障礙允許使用唑吡坦。研究全程8周，禁用抗精神病藥及有止痛作用的中西藥物，以HAMD、HAMA、VAS減分率作為評(píng)定療效指標(biāo)。結(jié)果治療第4天度洛西汀組HAMD、HAMA、VAS得分就開始逐步下降，氟西汀組在治療第14天HAMD、HAMA、VAS得分才開始逐步下降，與基線時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，兩組最終臨床治愈率、有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組大部分不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。表明度洛西汀在迅速改善抑郁、焦慮癥狀的同時(shí)，也能快速有效地緩解疼痛癥狀。

　　2 抗糖尿病性外周神經(jīng)病變所致疼痛

　　糖尿病繼發(fā)外周神經(jīng)痛是糖尿病病人機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖水平下而導(dǎo)致的神經(jīng)損害并發(fā)癥之一，僅在美國(guó)，此癥罹患者就達(dá)1800多萬，可累及感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)，尤以感覺神經(jīng)最為常見。疼痛和感覺異常是感覺神經(jīng)病變主要的表現(xiàn)，疼痛可以是鈍痛、燒灼痛、刺痛、刀割樣痛、撕裂樣痛、壓縮痛或痙攣性疼痛，大多在晚間有加劇趨勢(shì)，妨礙患者睡眠，影響患者的生活質(zhì)量，病死率和致殘率較高。鹽酸度洛西汀對(duì)非抑郁癥病人的糖尿病性外周痛的鎮(zhèn)痛作用也經(jīng)過了大量的臨床驗(yàn)證，數(shù)據(jù)表明：每日口服該藥60mg，可顯著降低病人的疼痛程度，且具有起效迅速、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。目前，鹽酸度洛西汀用于治療糖尿病性外周疼痛的推薦劑量是60mg/d，一日一次。

　　梅斌等將61例2型糖尿病合并糖尿病周圍神經(jīng)痛(DPNP)病例，隨機(jī)分為兩組，分別服用鹽酸度洛西汀腸溶膠囊(治療組，n=31)和阿米替林片(對(duì)照組，n=30)治療，于治療前和治療后第1、2、4周進(jìn)行疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)以及記錄患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示：與用藥前相比，鹽酸度洛西汀組和阿米替林組患者用藥后1、2、4周VAS均顯著下降(P＜0.01)，兩組同時(shí)間的VAS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，用藥后兩組同時(shí)間有效率的差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，阿米替林組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于鹽酸度洛西汀組(P＜0.01)。由此得出結(jié)論：鹽酸度洛西汀治療DPNP有效，不良反應(yīng)發(fā)生明顯少于阿米替林。

　　3 抗纖維肌痛癥

　　2008年6月，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)度洛西汀用于緩解成人纖維肌痛這一難于治療的慢性、全身性疼痛疾病，由此使其成為現(xiàn)在美國(guó)獲準(zhǔn)用于此用途的第一個(gè)5－羥色胺和NE再攝取抑制劑。纖維肌痛是一種慢性疾病，可引發(fā)肌肉和軟組織的廣泛疼痛和觸痛，在美國(guó)估計(jì)影響到總?cè)丝诘募s2%、合計(jì)近600萬人，其中大多數(shù)是女性，纖維肌痛不能治愈，發(fā)病原因也不清楚。ARNOLD等對(duì)207名伴有或不伴有抑郁癥的纖維肌痛患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)度洛西汀120mg/天，持續(xù)12周后，病人的壓痛點(diǎn)數(shù)目明顯減少，壓痛點(diǎn)痛閾平均值增高，臨床綜合影響改變量表評(píng)分(CGIIS)有明顯改善，女性病人的癥狀改善尤為明顯。

　　4 抗慢性骨骼肌疼痛

　　2010年11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了鹽酸度洛西汀膠囊劑一新適應(yīng)癥，即用于治療慢性肌骨骼疼痛、包括慢性下腰痛和關(guān)節(jié)炎所致慢性疼痛。FDA主要是依據(jù)4項(xiàng)合計(jì)包括600多例慢性下腰痛和骨關(guān)節(jié)所致慢性疼痛患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究數(shù)據(jù)并在對(duì)既往合計(jì)包括2.9萬余例受試者的鹽酸度洛西汀各臨床實(shí)驗(yàn)和上市后安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行全面回顧和評(píng)價(jià)后作出上述新適應(yīng)癥批準(zhǔn)決定的。

　　5 抗持續(xù)性軀體形式疼痛障礙

　　持續(xù)性軀體形式疼痛障礙(PersistSomatoformPainDisorder，PSPD)屬于神經(jīng)癥中軀體形式障礙的一種，是一種不能用生理過程或軀體障礙合理解釋的持續(xù)、嚴(yán)重的疼痛。情緒沖突或心理社會(huì)問題直接導(dǎo)致了疼痛的發(fā)生，檢查未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)主訴的軀體病變。安穎奇對(duì)60例持續(xù)性軀體形式疼痛障礙患者分別用鹽酸度洛西汀或阿米替林治療6個(gè)月，采用研究用疼痛量表(MOSPM)及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)定療效；用不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定藥物不良反應(yīng)。結(jié)果顯示：鹽酸度洛西汀與阿米替林療效相當(dāng)；MOSPM總分及HAMD評(píng)分兩組比較差異無顯著性(P＞0.05)，但前者起效更快，兩組的MOSPM總分及HAMD評(píng)分在第1周改變有顯著性差異(t=2.96，P＜0.05)；TESS不良反應(yīng)小于后者(P＜0.05)。由此得出結(jié)論：鹽酸度洛西汀治療持續(xù)性軀體形式疼痛障礙有效，耐受性良好，不良反應(yīng)小。

　　度洛西汀耐受性好，不良反應(yīng)少，在疼痛治療方面擁有廣泛的前景，但需要指出的是，由于慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，相似的臨床表現(xiàn)往往有不同的發(fā)病機(jī)制，所以度洛西汀的應(yīng)用也需要因人而異。