在過去的十幾年里，對于急性冠脈綜合癥的患者（尤其是植入冠脈支架的患者）的標準治療方案一直都是雙聯(lián)抗血小板治療，即阿司匹林 + 一種二磷酸腺苷受體拮抗劑。然而，雙聯(lián)療法抗凝的同時也帶來了出血的煩惱，特別是出血性卒中的威脅。

    1、TRA 2°P-TIMI50 試驗

    TRA 2°P-TIMI50 試驗是一個多國家合作、隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗，總共登記了 26449 例患者，旨在對比新型抗凝劑 vorapaxar 與安慰劑的作用效果。vorapaxar 是一種是血小板蛋白酶活化受體（PAR-1）的拮抗劑，同時具有抑制凝血酶誘導的血小板聚集作用。今年 5 月 8 日，默沙東公司研發(fā)的新型抗凝藥物 Vorapaxar 獲得 FDA 批準。主要用于降低心梗（MI）、卒中、心血管疾病性死亡的風險以及減少有心梗和外周血管疾病病史的患者行血管重建手術的需要。

    來自加拿大安大略省的 Robert G. Hart 博士對 TRA 2°P-TIMI50 試驗所產生的兩篇文章（支架內血栓形成的“克星”——新抗凝藥物 Vorapaxar 與新抗凝“神器”Vorapaxar——防中風有道）進行評述，并將評述于 2014 年 10 月 22 日與原文同時發(fā)表在 JACC.

    2、vorapaxar:抗凝 vs 出血

    值得注意的是，TRA 2°P-TIMI50 試驗的亞組結果顯示 vorapaxar 無法使先前有缺血性卒中的患者的復發(fā)率降低。vorapaxar 組中有 137 例患者復發(fā)缺血性卒中，安慰劑組中則有 140 例。這與無缺血性卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史的患者形成鮮明的對比。為什么會這樣呢？

    有缺血性卒中史的患者中，27% 在服用 vorapaxar 或安慰劑的基礎上還接受了雙聯(lián)療法。相比之下，其他患者中有 69% 接受這種服藥方式。難道 PAR-1 拮抗劑對一級預防的效果比二級預防更好？盡管存在一定可能性，但不好解釋。倒是卒中類型因素來解釋這種現(xiàn)象比較合理。

    在與腔隙性腦梗死史高度相關的研究隊列中，復發(fā)性卒中大多與此病史相關，而且腔隙性腦梗死或許對雙聯(lián)療法比較不敏感。

    至于無缺血性卒中或 TIA 病史但有動脈粥樣硬化的臨床癥狀的患者，vorapaxar 可以預防缺血性卒中，只有少部分人可能發(fā)展為腔隙性腦梗死。

    如果想核實這種可能性，以及更好地理解這個其中的發(fā)病機制，則還需要統(tǒng)計發(fā)生腔隙性與非腔隙性腦梗死的比例，從而可以在充分考慮出血風險的同時，明確 vorapaxar 的最佳適應癥。

    對于有 MI 病史的患者，vorapaxar 可降低 MI 復發(fā)率和冠脈支架內血栓形成的發(fā)病率，但是對于有缺血性卒中和 PAD 病史的而言，MI 的發(fā)病率卻沒有降低。難道 vorapaxar 除了抑制血小板還有其他作用？

    研究發(fā)現(xiàn)，PAR-1 不僅在血小板上表達，也在內皮細胞和血管平滑肌細胞上表達，可促進有絲分裂的作用。Vorapaxar 可抑制血管 PAR-1,從而減弱動脈重建，有助于減少晚期支架內血栓形成。

    顱內出血風險增加無疑是 Vorapaxar 的主要缺點，其他強效抗血小板藥物亦是如此。而不同作用機制的口服抗凝藥，顱內出血的風險也有所不同。研究表明，vorapaxar 所帶的顱內出血風險著實高于顱外出血。

    那么，是不是 vorapaxar 所帶來的顱內出血風險大于其他機制的抗凝藥物呢？這需要更進一步的研究來確認。

    當把 vorapaxar 添加到 1 種或 2 種抗血小板藥物，有腔隙性腦梗死病史的患者顱內出血發(fā)病率必然很高，TRA 2°P-TIMI50 試驗或許不該把有這種病史的患者納入研究范圍。

    探索性研究表明：三聯(lián)療法降低缺血性卒中發(fā)病率的作用比雙聯(lián)療法強，即使是兩種抗凝藥物的治療方案，只要藥物作用機制不同，也可以有效地降低發(fā)病率。

    當然，在把 vorapaxar 添加到標準的抗血小板藥物治療方案前，需要進行***驗證藥物作用。