瘧疾，特別是惡性瘧，給人類基因組施加了很大的選擇壓力。鐮狀血紅蛋白突變使血紅蛋白A中β珠蛋白鏈上的6位谷氨酸突變?yōu)槔i氨酸，從而產(chǎn)生血紅蛋白S。在一個(gè)確定的平衡多態(tài)體系中，那些純合突變的人會(huì)因血紅蛋白基因的突變而飽受鐮形紅細(xì)胞貧血的困擾，而雜合突變（擁有血紅蛋白AS）的人就比較幸運(yùn)了，雜合突變對(duì)他們的血紅蛋白功能幾無影響，并且他們?cè)诟腥緡?yán)重的惡性瘧后癥狀輕微，且較正常人有更強(qiáng)的抵抗力。Ferreira團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)最新研究深入揭示了血紅蛋白AS在抵抗瘧疾方面的作用機(jī)制，因此也提供了一種防止瘧疾的潛在手段。

    惡性瘧原蟲感染的表現(xiàn)不盡相同，輕者可有無癥狀的寄生蟲血癥，重者則常常致死。反復(fù)的寄生蟲感染使流行地區(qū)逐漸獲得免疫力，但是抗瘧免疫的機(jī)制尚知之甚少。另外，有些感染僅從無癥狀的寄生蟲血癥發(fā)展至簡(jiǎn)單的發(fā)熱性疾病，而另一些感染則可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，個(gè)中原因尚未明了。

    Ferreira團(tuán)隊(duì)使用了一個(gè)不錯(cuò)的鐮形紅細(xì)胞貧血的動(dòng)物模型來研究血紅蛋白AS的抗瘧機(jī)制，在這個(gè)模型中，小鼠表達(dá)擁有鐮形突變和兩個(gè)附加突變的人β珠蛋白。研究者用嚙齒類動(dòng)物寄生蟲——伯氏瘧原蟲感染小鼠，以引起類似人腦型瘧疾（人惡性瘧的一種嚴(yán)重表現(xiàn)）的嚴(yán)重感染。正如在預(yù)實(shí)驗(yàn)中所見，當(dāng)小鼠感染伯氏瘧原蟲后，突變型小鼠腦型瘧疾的發(fā)生率明顯低于野生型小鼠。Ferreira團(tuán)隊(duì)認(rèn)為鐮形細(xì)胞突變抗瘧作用的機(jī)制在于其耐受性提高而非抵抗力提高，因?yàn)橥蛔冃秃鸵吧徒邮艿募纳x劑量是一致的，但突變型卻能夠避免腦型瘧發(fā)病。這種保護(hù)作用基于一種能夠降解游離亞鐵血紅素的酶——血紅素氧化酶-1的誘導(dǎo)作用，游離亞鐵血紅素因此不能聚集，從而阻止了瘧疾向著嚴(yán)重的方向發(fā)展。

    然而此文作者評(píng)論說：Ferreira團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究在闡明血紅蛋白AS抗瘧的機(jī)制方面有其局限性。首先，轉(zhuǎn)基因小鼠只提供了關(guān)于人類疾病的一個(gè)很粗糙的模型，特別是在血紅蛋白AS抵抗嚴(yán)重瘧疾的自然性方面更是如此。第二，小鼠感染的伯氏瘧原蟲和人感染的惡性瘧原蟲有所不同，能否由基于小鼠感染伯氏瘧原蟲的研究推廣至人腦型瘧尚存爭(zhēng)議。第三，小鼠的鐮形突變或許不能完全代表人類的血紅蛋白AS；在小鼠中，對(duì)腦型瘧的抵抗力并不伴隨寄生蟲載量的降低，但多數(shù)研究都發(fā)現(xiàn)，在人類中感染瘧疾后，無癥狀的血紅蛋白AS型患者的寄生蟲載量較血紅蛋白正常的人為低。

    盡管存在局限性， Ferreira團(tuán)隊(duì)的研究仍然提供了防止瘧疾的新思路。在嚴(yán)重瘧疾的治療方面，基于血紅素氧化酶或一氧化碳的藥物可能延緩快速進(jìn)展的疾病進(jìn)程，因此其具備了挽救生命的潛能。盡管如此，對(duì)瘧疾患者的治療仍將著重于對(duì)寄生蟲的快速清除方面；就這一點(diǎn)而言，最近靜脈內(nèi)注射快速反應(yīng)青蒿素這一標(biāo)準(zhǔn)治療的建立是一項(xiàng)重大的進(jìn)展。

    在瘧疾的預(yù)防方面，這項(xiàng)研究提示除了抗寄生蟲藥物之外，宿主因素在預(yù)防疾病的進(jìn)展方面有著重要作用。人們已經(jīng)設(shè)計(jì)出了一些通過防止蚊子叮咬從而預(yù)防瘧疾的方法，比如使用用殺蟲劑浸泡過的床簾或在市內(nèi)噴灑殺蟲劑，但是這樣做也會(huì)降低對(duì)瘧疾的獲得性免疫力和寄生蟲介導(dǎo)的耐受性，進(jìn)而使人們患病時(shí)病情更為嚴(yán)重。其他預(yù)防手段，比如直接對(duì)抗孢子或肝臟期寄生蟲的疫苗和間斷預(yù)防性治療或化學(xué)預(yù)防（能夠殺死紅細(xì)胞中的寄生蟲而非肝臟期寄生蟲）的藥物允許寄生蟲感染的存在，并因此獲得耐受力和免疫力，以使瘧原蟲感染不致出現(xiàn)癥狀。重要的是，即便應(yīng)用藥物預(yù)防由于紅細(xì)胞內(nèi)寄生蟲導(dǎo)致的疾病，宿主對(duì)肝臟期寄生蟲的反應(yīng)仍然能夠提供足夠的保護(hù)功效。這提示允許早期不出現(xiàn)癥狀感染存在的疫苗或藥物，對(duì)預(yù)防潛在的致死性瘧疾而言是一種很有希望的方式，并且這種方式并不會(huì)消除抗瘧藥的作用。

    盡管距離消滅瘧疾還有很長(zhǎng)的路要走，但預(yù)防瘧疾的手段正在全世界范圍內(nèi)推廣。在上面的例子中，血紅蛋白AS基因型的存在也是人類進(jìn)化的一種方式，現(xiàn)在人們對(duì)這種方式有了更為深刻的理解。這種保護(hù)患者免受嚴(yán)重瘧疾侵害的方式提供給我們一種新策略，它或許能治療嚴(yán)重的瘧疾并減少其發(fā)生率，但同時(shí)也并不增加感染者發(fā)展至嚴(yán)重疾患的幾率。