眾所周知，泌尿道感染、齲齒、胃腸炎及其他感染是痛苦的。普遍認(rèn)為疼痛是由引起感染的組織發(fā)炎和腫脹的免疫應(yīng)答所致。新證據(jù)表明，金黃色葡萄球菌引起的皮膚組織感染的疼痛，是由于自身的侵入細(xì)菌所致，而不是先前認(rèn)為的免疫應(yīng)答，細(xì)菌直接激活疼痛感受器可導(dǎo)致疼痛。最近的動(dòng)物研究表明細(xì)菌、疼痛神經(jīng)元和免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞之間有直接的聯(lián)系。細(xì)菌通過產(chǎn)生N-甲酰肽和成孔毒素α-溶血素直接激活疼痛感受器。此外，疼痛感受器終端能釋放神經(jīng)遞質(zhì)，可抑制對抗細(xì)菌感染的免疫應(yīng)答。阻斷有關(guān)毒素受體以治療這種疼痛也能避免免疫應(yīng)答的抑制，從而促使更好的感染治療。人們對天然毒素作用認(rèn)識的進(jìn)展有助于為下一代鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展確定新靶標(biāo)。

    蛇，蝎子，蜘蛛，河豚，芋螺，?？隍?，和許多其他動(dòng)物都含有毒素。去年，一些有趣的突破性認(rèn)識已經(jīng)出現(xiàn)：某些毒素如何產(chǎn)生疼痛，以及一些物種為什么對這些物質(zhì)產(chǎn)生的疼痛沒有反應(yīng)。
 

    毒液可由數(shù)百種毒素組成，其中許多能引起疼痛且這些毒素正在幫助科學(xué)家揭示疼痛體系的基本機(jī)制，以促進(jìn)新鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展。例如，A型肉毒毒素是痙攣的既定治療方法，治療期間在臨床上經(jīng)常能看到肌松弛或疼痛緩解的不同的時(shí)間表，表明肌麻痹不是這種毒素鎮(zhèn)痛作用的唯一原因。一個(gè)小組已經(jīng)表明，對人體單次快速靜脈注射A型肉毒毒素能夠阻止疼痛反應(yīng)并在注射區(qū)無致敏反應(yīng)，維持時(shí)間長達(dá)4周。A型肉毒毒素的鎮(zhèn)痛作用部分由于它能降低神經(jīng)纖維外周末梢神經(jīng)肽（如降鈣素基因相關(guān)肽和P物質(zhì)）和神經(jīng)遞質(zhì)（如興奮性氨基酸谷氨酸）的釋放。這種效應(yīng)會(huì)降低疼痛感受器對疼痛**的敏感性。

    位于疼痛感受器的電壓門控鈉離子通道NaV 1.7是疼痛傳導(dǎo)的重要介質(zhì)。人體這一通道的功能獲得或功能缺失能分別引起罕見的疼痛障礙或先天性痛覺喪失。不幸的是，NaV 1.7的選擇性小分子拮抗劑一直難以發(fā)展。楊及其同事從中國紅頭蜈蚣的毒液中分離出μ-SLPTXSsm6a肽發(fā)現(xiàn)，它能有效地選擇性抑制NaV 1.7.這種肽作用于NaV 1.7的電壓感應(yīng)域，使得通道更難以激活。該毒素對通常在小神經(jīng)纖維末端表達(dá)的NaV 1.8通道沒有影響。對于福爾馬林引起的疼痛，大鼠全身毒素用藥減輕動(dòng)物行為反應(yīng)比**更有效，而對血壓、心律或運(yùn)動(dòng)功能沒有明顯的影響。這些發(fā)現(xiàn)為人類選擇性靶向NaV 1.7提供了突破。

    蝎子毒液中的毒素通過減緩?fù)ǖ赖目焖偈Щ钭饔糜贜aV 1.7.該毒素可延長NaV 1.7開放時(shí)間，增加疼痛感受器產(chǎn)生的動(dòng)作電位數(shù)目。注射蝎毒能導(dǎo)致常見家鼠長期劇烈的舔足，但是對蚱蜢小鼠影響很小甚至無影響。令人驚訝的是，蝎毒對蚱蜢小鼠作用的缺乏原因不是NaV 1.7鈉通道的變異，而是疼痛感受器上的NaV 1.8通道開口附近的變異。這種變異允許蝎毒與NaV 1.8結(jié)合并通過此通道抑制離子流。向爪子中注射福爾馬林確定是一個(gè)良好的疼痛模型，可使普通鼠畏縮，反復(fù)提起并舔舐自己的爪子1個(gè)小時(shí)。然而，蚱蜢小鼠對于注射蝎子毒素產(chǎn)生的疼痛無反應(yīng)，并且毒素也能阻止福爾馬林在這些動(dòng)物中產(chǎn)生的疼痛反應(yīng)，因?yàn)檫@些小鼠中變異的NaV 1.8能使蝎子毒素起到局部麻醉的作用。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)NaV 1.8通道通過疼痛感受器轉(zhuǎn)導(dǎo)疼痛信號的重要性。

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