隨著臨床診斷技術(shù)和介入治療的廣泛發(fā)展，對比劑腎病的發(fā)病率逐年上升，尤其對合并有高危因素的患者，比劑腎病的發(fā)病率增加更加明顯。在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)比劑腎病的病死率從22%增長至45.2%,將近每年有150 000患者發(fā)生比劑腎病,其中有1%患者需行血液透析治療而因此產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟費用。

    由于比劑腎病的臨床表現(xiàn)不明顯。故不易發(fā)現(xiàn)，而近年來在患者造影前使用一些預防措施如水化，其發(fā)病率從15%降至7%.因此，在臨床上選用有效的藥物來預防比劑腎病的發(fā)生極其重要。

    比劑腎病是造影后24——72 h內(nèi)血肌酐（serum creatl-nine,SCr）絕對值升高大于44.2 μmol/L或SCr升高大于基礎(chǔ)值的25%,且除外長期腹膜透析或血液透析患者及其他引起急性腎損害的因素（包括缺血、血栓形成及其他腎毒性藥物的使用）。

    在臨床上對比劑所致腎損害可延長患者住院時間，造成敗血癥、出血、呼吸衰竭等嚴重并發(fā)癥，增加病死率，因此預防比劑腎病的發(fā)生尤為重要。本文就在比劑腎病的發(fā)病機制及防止方面的研究進展做一綜述。

    一、發(fā)病機制

    目前，比劑腎病的發(fā)病機制并不明確。多種因素參與發(fā)展，認為是腎內(nèi)血流的變化、髓質(zhì)缺氧和對腎小管的直接毒性作用等相互影響、相互作用。

    1.血流動力學的變化及對比劑滲透壓黏滯度：

    血流動力學是比劑腎病的重要致病因素之一，注射對比劑后的“兩相效應(yīng)”,即首先血管擴張，繼而血管收縮，腎臟入球動脈的收縮使腎小球內(nèi)壓力降低從而影響腎小球濾過率，此外對比劑的滲透壓高于血漿滲透壓，減弱紅細胞的可變形性，使紅細胞淤積于腎臟血管內(nèi)，增加了血液黏滯性，腎血流量降低，從而使腎內(nèi)血流重新分布，髓質(zhì)發(fā)生缺血、缺氧損傷。

    對比劑滲透壓高引起的滲透性利尿，增加外髓鈉的重吸收和轉(zhuǎn)運，使髓質(zhì)氧供失衡，加劇髓質(zhì)腎小管的缺血缺氧損傷。對比劑的高黏滯度可減慢腎臟血管血流速度，加劇腎缺血損傷。

    2.對腎小管上皮細胞的毒性作用：

    研究還發(fā)現(xiàn)對比劑能導致腎小管上皮細胞空泡形成，溶酶體及線粒體功能改變，鈣平衡紊亂等，從而誘導凋亡。研究發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)反復多次使用對比劑后能使小管上皮細胞的損傷更為嚴重，修復也極為緩慢。

    此外，對比劑的高滲透壓對腎小管也有損傷。研究證明在高滲性溶液中也出現(xiàn)了細胞核碎裂、DNA片段的裂解，同時高滲環(huán)境使細胞內(nèi)氧濃度下降，氧自由基增多，最終導致細胞的程序性死亡。

    3.腎小管的阻塞：

    對比劑能使尿酸、草酸鹽、TH蛋白等排泄增加，加上脫水，導致了腎小管的阻塞，從而損害腎功能。但目前沒有足夠的證據(jù)說明腎小管阻塞在比劑腎病發(fā)生中的作用。

    4.氧自由基介導的損傷：

    氧化應(yīng)激也被認為是比劑腎病的發(fā)病機制之一。動物實驗證實對比劑輸注后，活性氧生成增加，腎皮質(zhì)的超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性降低，而抗氧化劑的應(yīng)用可減輕對比劑對腎臟的損害。

    反應(yīng)氧作為細胞內(nèi)的第二信使，參與信號轉(zhuǎn)導從而介導細胞損傷，也有研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)氧參與了對比劑所致的腎臟血管收縮。其中線粒體應(yīng)激在對比劑發(fā)生、發(fā)展中得到廣泛研究，而近年來研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)氧介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也參與比劑腎病的發(fā)生。

    5.免疫機制：

    研究發(fā)現(xiàn)曾在比劑腎病患者體內(nèi)檢出IgM抗體，提示可能有免疫機制參與其發(fā)生，但仍有待臨床研究的進一步證實。也有人認為，對比劑為過敏原，抗原產(chǎn)生相應(yīng)抗體，引起全身過敏反應(yīng)及腎臟的免疫炎性反應(yīng)，導致比劑腎病.

    二、預防進展

    根據(jù)CIN的發(fā)病機制，提出了各種各樣的防止措施，但無統(tǒng)一認識。目前大多數(shù)的研究都放在對比劑腎病的預防方面，主要有以下幾點。

    1.掌握造影適應(yīng)癥及對比劑劑量使用：

    對于合并有比劑腎病高危因素的患者盡量避免造影，選用一些替代性治療。研究表明，血肌酐在176.8——256.4 μmol/L的患者比劑腎病發(fā)生率為22.4%,血肌酐>265.2μmol/L時發(fā)生率為30.6%,而血肌酐<97.2 μmol/L的患者比劑腎病發(fā)生率僅為2.4%.

    糖尿病患者比劑腎病的發(fā)生率12.3%,較正常人高，且更易出現(xiàn)少尿并需透析支持。對于需重復造影的患者，應(yīng)注意重復造影的間隔時間，應(yīng)間隔72 h,否則比劑腎病的發(fā)病率高。因此，要嚴格掌握造影的適應(yīng)癥。對比劑的種類、劑量等均可影響比劑腎病的發(fā)生。

    對比劑分為X線對比劑、核磁共振對比劑及超聲造影對比劑，通常所說的比劑腎病為X線對比劑所致的急性腎損傷，而目前臨床上使用的是碘對比劑，分離子型和非離子型。

    按滲透壓分低滲、高滲和等滲。離子型和非離子型對比劑在比劑腎病發(fā)病率上的研究報道不相一致，對其選用尚無結(jié)論性意見。高滲對比劑滲透壓將近2 000 mOsm/kg,低滲的也有600——800mOsm/kg.等滲的接近于血漿滲透壓有290 mOsm/kg.

    研究表明，使用低滲和等滲對比劑比高滲對比劑比劑腎病的發(fā)病率明顯降低，而低滲和等滲對比劑在比劑腎病的發(fā)生率上是否有差異需要更多的實驗來證實。另外，減少對比劑劑量可降低比劑腎病發(fā)生率，但對比劑用量與比劑腎病發(fā)生率之間并不存在線性關(guān)系，而是一種閾值關(guān)系，用量<2 ml/kg相對安全。

    有文獻報道，對于合并有比劑腎病高危因素的患者使用非離子型低滲小劑量對比劑是被得到廣泛認可的。

    2.避免使用腎毒性藥物：

    一些藥物的使用可增加比劑腎病的發(fā)病率。Alamartine等提出血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、非甾體類抗炎藥、磺胺類藥、氨基糖苷類、白細胞介素-2、免疫球蛋白及二甲雙胍等均可增加對比劑所致腎臟損害。因此，避免使用腎毒性藥物可以減少比劑腎病的發(fā)生。

    3.水化治療：

    眾多的研究證實靜脈鹽水水化是預防比劑腎病最有效的方法之一。水化能夠降低對比劑濃度、補充血容量，抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)，下調(diào)腎球管反饋，預防腎內(nèi)血管收縮、避免腎小管阻塞。此外，由于水化治療價格便宜，易于實施，因此臨床上廣泛使用。

    一項研究證實在造影后6 h內(nèi)，尿排泄率大于150 ml/h,能減弱比劑腎病的發(fā)生率，而有研究發(fā)現(xiàn)與單純鹽水水化相比，加入增加尿排泄的因素如水化+甘露醇、水化+速尿在預防比劑腎病上未見優(yōu)勢，考慮甘露醇與速尿在預防造影劑腎病的無效性可能與其對腎臟的生理作用有關(guān)。

    甘露醇誘導了積極的滲透性利尿過程，后者增加了腎臟的氧消耗而且擔當了一個潛在的腎血管收縮劑的角色，而速尿誘導的利尿可導致血容量減少，繼而增加造影劑腎小管損害的危險性，而口服加靜脈水化認為可增強對比劑的排泄。Mueller等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用口服加靜脈補液使425例PCI患者未發(fā)生比劑腎病,但無相關(guān)有力證據(jù)證明其相對于單純水化的明顯優(yōu)勢。

    4.藥物治療

    （1）抗氧化劑：①N_乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）：是一種新型抗氧化劑，能夠提供一種游離硫醇基團，促進谷胱甘肽的合成，調(diào)節(jié)細胞的代謝活性，進一步發(fā)揮抗氧化作用；NAC還可以提高N0的生物活性，有強大的擴張血管的作用，增加N0合酶的表達，因而改善血流。

    NAC在預防比劑腎病的發(fā)生上跟對比劑的量與NAC的量相關(guān)。Te-pel等首次在提出慢性腎功能不全患者使用小劑量低滲對比劑時，NAC聯(lián)合水化治療比單獨水化治療能更有效的預防CIN的發(fā)生，但另一項研究卻顯示對接受中至高劑量對比劑患者NAC無效。

    Briguori等發(fā)現(xiàn)對于施行造影術(shù)的慢性腎功能不全患者雙倍劑量NAC（1 200 mg,Bid）比標準劑量NAC（600 mg,Bid）能夠更好地預防比劑腎病,尤其是使用大劑量造影劑的患者（≥140 ml）這種優(yōu)勢更明顯，并且有相關(guān)的體外實驗也證實NAC在預防比劑腎病上呈劑量依賴性。

    但也有研究發(fā)現(xiàn)NAC并未降低比劑腎病的發(fā)病率，系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)NAC在預防比劑腎病發(fā)生上并無明顯優(yōu)勢，目前臨床上存在諸多爭議無循證醫(yī)學的意見，僅考慮為推薦用藥，在今后工作中仍需要更多的前瞻性隨機對照研究來證明。

    ②咖啡酸苯乙酯（caffeic acid phenethyl ester,CAPE）：是一種新型的抗氧化劑，能清除氧自由基，對慶大霉素、順鉑、碳酸鋰等所致的腎損傷具有保護作用。Colbay等對雄性大鼠研究發(fā)現(xiàn)，CAPE可降低血肌酐和丙二醛水平，改善對比劑所致的腎臟損傷。因此，CAPE的臨床價值還有待更多的實驗予以證實。

    ③抗壞血酸：最近一項隨機試驗顯示抗壞血酸的使用可使慢性腎功能不全患者行冠脈造影后比劑腎病的發(fā)生率下降62%,但Boscheri等對慢性腎功能不全的患者行冠脈造影后發(fā)現(xiàn)，給予抗壞血酸和安慰劑，其比劑腎病發(fā)生率并無明顯差異。

    并且在一項隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)對合并有腎功能不全的患者在冠脈造影前一天加用3g抗壞血酸和造影后2d使用1g抗壞血酸，其比劑腎病的發(fā)病率（5.4%）與單純水化的發(fā)病率（6.3%）相比無明顯差異，因此需要進一步的前瞻性研究來證實這些初步結(jié)果。

    ④維生素E:即生育酚酯類。大鼠實驗發(fā)現(xiàn)通過減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)從而預防CIN,在糖尿病大鼠模型中，研究證實維生素E能減輕對比劑所致的腎損害，其機制是通過減輕對比劑所致糖尿病大鼠腎損害中N0參與的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

    ⑤普羅布可：一項納入204個慢性腎衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)抗氧化劑普羅布可有預防造影劑腎病的作用，普羅布可處理組和安慰劑組比劑腎病的發(fā)病率分別為8%和15%,但仍需要更多的臨床實驗證明。

    （2）堿化尿液藥物：Merten等首次在一項隨機對照研究中證明碳酸氫鹽水化治療對造影劑腎病的預防保護作用。然而在一項回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)給予碳酸氫鹽水化治療后，造影劑腎病的發(fā)生率反而明顯增高。

    但有研究認為過氧化氫中羥自由基的生成是比劑腎病發(fā)生的重要因素，且在酸性環(huán)境下容易進行，而碳酸氫鹽堿化尿液可抑制其生成，從而預防比劑腎病的發(fā)生。

    對比劑輸注造成腎臟血管收縮，從而引起髓質(zhì)缺血缺氧，過氧化物形成并與N0相互作用形成一種所謂的過氧亞硝酸鹽，一種強氧化劑，而碳酸氫鹽可中和過氧亞硝酸鹽的作用，從而減輕對比劑所致的腎臟損害。

    鑒于碳酸氫鹽在預防比劑腎病上的病理生理學基礎(chǔ)，但研究結(jié)果不盡一致，認為其保護因素的研究中都有充分的堿化尿液因素。因此，認為尿液的pH值是預防比劑腎病的一個重要因素。最新的系統(tǒng)綜述也證實碳酸氫鹽在預防比劑腎病上具有保護作用。

    K/Na檸檬酸鹽是堿化尿液的一個重要媒介，并且研究證實加用K/Na檸檬酸鹽的一組在比劑腎病的發(fā)病率上與對照組相比有明顯差異（4%VS 20%,P=0.0001），且尿pH值<6比尿pH值>6的患者比劑腎病發(fā)病率要高。

    （3）血管擴張劑：①多巴胺受體激動劑：非諾多泮是高度選擇性的多巴胺受體激動劑，可致全身、外周及腎動脈血管舒張，能增加腎髓質(zhì)和腎皮質(zhì)的血流，可減少腎血管阻力，增加腎血流、腎小球濾過率、鈉和水的排泄。

    許多小樣本研究證實非諾多泮能降低比劑腎病的發(fā)生率，一個大規(guī)模多中心隨機雙盲安慰劑對照的非諾多泮預防比劑腎病病試驗，未發(fā)現(xiàn)非諾多泮組的腎臟保護作用優(yōu)于對照組。

    ②茶堿：腺苷拮抗劑能拮抗對比劑所致的腎血流減少、氧自由基增加。一項Me—ta分析對茶堿預防CIN的作用進行了綜合評估，共分析了7項臨床隨機對照研究結(jié)果，結(jié)論是預防性應(yīng)用茶堿可以防止對比劑引起的腎功能降低。但也有研究發(fā)現(xiàn)茶堿對腎臟保護作用并未優(yōu)于水化對照組。

    ③鈣通道阻滯劑（calciumchannel blockers,CCB）：CCB對腎臟血管起舒張作用，且對入球小動脈擴張作用強于出球小動脈。此外，還增加尿鈉排泄。研究表明，非洛地平和維拉帕米可降低細胞內(nèi)鈣超載而減輕對比劑所致腎損傷。

    另有學者對121例患者進行研究，未發(fā)現(xiàn)CCB對預防比劑腎病有效，且Oguzhan等最新研究發(fā)現(xiàn)與單純水化相比，CCB類聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑類對合并慢性腎功能不全患者在預防比劑腎病上未見其優(yōu)越性。

    ④內(nèi)皮素受體抑制劑：內(nèi)皮素（endothelin,ET）是強烈血管收縮劑，能減少腎臟血流。另外，有研究證實對比劑可引起ET增加，選用El“抑制劑能預防比劑腎病的發(fā)生。但一項納入158例的研究否定了ET受體阻斷劑對于比劑腎病發(fā)生的預防作用。

    ⑤前列腺素E1:伊洛前列素是很強的血管擴張劑，可用于預防比劑腎病.Spargias等對45例行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的慢性腎臟病患者進行的前瞻性研究表明，造影前使用伊洛前列素1 ng.kg-1min-1的患者比劑腎病的風險降低，該試驗研究樣本較少，仍需更進一步的多中心隨機對照研究。Van等[研究也認為伊洛前列素在預防比劑腎病的保護作用。

    ⑥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/受體拮抗劑：腎素血管緊張素系統(tǒng)可能參與了對比劑誘導的腎髓質(zhì)缺血。有研究發(fā)現(xiàn)給行冠狀動脈造影術(shù)的71例糖尿病患者應(yīng)用卡托普利，發(fā)現(xiàn)對照組CIN的發(fā)病率為29%,而治療組僅為6%（P<0.02），能有效預防比劑腎病.

    但臨床工作中對慢性腎衰竭患者，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物有可能引起血肌酐上升，從而引發(fā)醫(yī)患矛盾，因而其在比劑腎病預防中的價值受到限制。

    動物和細胞實驗研究顯示，AngⅡ受體拮抗劑可減輕對比劑所引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制細胞凋亡起到保護作用，但臨床療效存在質(zhì)疑，需要更多的臨床試驗證明。

    （4）他汀類降脂藥：有研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥加重對比劑所致的腎損害，而他汀類降脂藥物可以通過抑制核因子KB的活性而減少細胞因子與自由基的損傷作用。

    此外，一系列的動物實驗也顯示，應(yīng)用他汀類藥物可以通過減少血管內(nèi)因子的表達與降低RhoA的活性從而實現(xiàn)腎臟的保護作用。

    薈萃分析顯示，在應(yīng)用對比劑前應(yīng)用他汀類藥物可以對比劑腎病的預防起到作用，但在水化基礎(chǔ)上應(yīng)用他汀類藥物對于比劑腎病的預防沒有明顯的改善作用。

    （5）血液透析和血液濾過治療：已有研究報道，單純血液透析可清除循環(huán)中60%——90 ofo的對比劑，但目前大多數(shù)的研究認為預防性血液透析易影響機體的血流動力學甚至還增加了比劑腎病發(fā)生的危險性，并不能有效降低比劑腎病的發(fā)生率，但對于有更高危險度的人群（平均血肌酐265μmol/L），血液濾過有保護作用，包括顯著減少住院時間及1年病死率（與傳統(tǒng)水化相比）。

    研究證實，連續(xù)性靜脈血液濾過（continuous veno venous hemofiltration,CVVH）在清除對比劑的同時可保持血流動力學穩(wěn)定，保護腎功能，顯著降低高危患者發(fā)生急性腎損傷的死亡風險。Ghani等研究發(fā)現(xiàn)CVVH能有效預防合并慢性腎臟疾病的患者經(jīng)冠狀動脈造影術(shù)后CIN的發(fā)生。

    （6）其他：①磺酸：Hizou等研究了?；撬釋Ω邼B性離子型對比劑引起的細胞凋亡的影響，結(jié)果表明?；撬峥赡芫哂蓄A防比劑腎病發(fā)生的作用，其臨床實用價值尚待進一步證實。

    ②烏司他?。簽跛舅∈且环N廣譜水解酶抑制劑，能穩(wěn)定溶酶體膜，對胰蛋白酶等多種酶有強抑制作用，從而防止細胞骨架破壞，防止細胞脫落形成管型。

    本品能作用于溶酶體釋放這-d‘管細胞損傷的共同環(huán)節(jié)，因此推測它對于比劑腎病具有防止作用。龍小花等研究指出烏司他丁預防處理可以預防腎功能指標的改變，對腎功能起到一定的保護作用，但需要更多的臨床實驗證明。

    ③t3受體阻斷劑：Hsu等發(fā)現(xiàn)心得安通過阻斷B受體抑制腎臟傳出神經(jīng)沖動，減輕對比劑所致腎損傷，能減少腎小管上皮細胞空泡變性和凋亡的形成，需要更多的臨床試驗來證明。

    ④心房肽（atrial natriuretic pep-tide,ANP）：能增加腎臟血流量，并能擴張入球小動脈，收縮出球小動脈。先前的報告顯示ANP防止對比劑誘導的腎小球濾過率降低。然而隨機雙盲安慰劑對照實驗顯示：利鈉肽對伴或不伴糖尿病的腎功能不全患者沒有降低比劑腎病的發(fā)生率。

    ⑤L-精氨酸：為NO前體。慢性腎功能不全患者通常伴有N0水平不足。研究發(fā)現(xiàn)，其可改善腎臟血流和增加NO含量，增加腎小球濾過率，從而起到對比劑所致腎損傷的保護作用。但隨機對照研究發(fā)現(xiàn)行冠狀動脈造影的腎功能不全患者精氨酸治療組與對照組水化相比，未發(fā)現(xiàn)L-精氨酸對比劑腎病具有預防作用，但仍需進一步臨床實驗證實。

    ⑥**：Yokomaku等在體外實驗研究發(fā)現(xiàn)**的衍生物可抑制對比劑所致的腎小管上皮細胞的凋亡，動物模型發(fā)現(xiàn)**的衍生物可減輕對比劑誘導的腎功能損傷及腎小管組織病理改變，而這一過程是通過激活JAI（2/STJ鄴通路來實現(xiàn)的，這就提供了防止比劑腎病潛在的新的措施。

    三、小結(jié)

    比劑腎病是一種急性腎損傷，大多數(shù)患者的血肌酐可自行恢復，僅有小部分患者持續(xù)存在腎功能異?；蛐枰S持性血液透析治療。為降低比劑腎病的發(fā)生率，有必要造影前對患者的危險因素進行正確的評估，并盡可能去除可逆性危險因素。

    對于合并有高危因素的患者要積極做好預防，靜脈鹽水水化是預防比劑腎病有效的方法之一，而一些藥物的預防需要更多的臨床試驗來證明。因此，在未來的工作中要繼續(xù)認識和發(fā)現(xiàn)比劑腎病的機制和防止措施。