2001 年日本學(xué)者濱野等報道了血清IgG4 濃度升高可作為診斷自身免疫性胰腺炎的標(biāo)志物之一，并且發(fā)現(xiàn)了自身免疫性胰腺炎患者的胰腺及腹膜后組織中多數(shù)有IgG4 陽性漿細胞浸潤。

    此后，又有學(xué)者先后報道了自身免疫性胰腺炎患者的胰腺周圍組織、膽管、膽囊、肝臟的門靜脈區(qū)域、胃黏膜、腸黏膜、唾液腺、淋巴結(jié)、骨髓等胰腺外的組織器官中也有較多的IgG4 陽性漿細胞浸潤。

    此類疾病是以血清IgG4 升高及組織中IgG4 陽性漿細胞浸潤為共同表現(xiàn)特征的全身性疾病，因此命名為IgG4相關(guān)疾病（IgG4-related disease, IgG4-RD）。

    2004 年在世界范圍內(nèi)陸續(xù)有文獻報告其可合并腎臟損害，主要表現(xiàn)腎臟及其周圍器官組織病變，稱之為IgG4 相關(guān)腎病（IgG4-related kidney disease,IgG4-RKD），腎損害的主要特征是腎小管間質(zhì)腎炎（tubulointerstitial nephritis,TIN），故又有學(xué)者稱之為IgG4 相關(guān)腎小管間質(zhì)性腎炎（IgG4-related tubulointerstitial nephritis,IgG4- TIN）。

    此后，又相繼報道了該疾病影像學(xué)上可表現(xiàn)為腎盂、輸尿管的肥厚及腫瘤樣病變，部分患者可伴有腎小球病變，也可合并慢性硬化性淚腺炎、唾液腺炎而無自身免疫性胰腺炎，少數(shù)患者病變也可僅局限于腎臟病變，如果沒有對此疾病的全面認識，臨床上極易漏診和誤診，如誤診為腎臟腫瘤等，我國對此病的認識相對較晚，直到2011 年才開始有病例報道。

    2011年美國學(xué)者Riassian等統(tǒng)計分析了35例IgG4-RKD患者，對照組175 例；日本學(xué)者總結(jié)分析了41 例IgG4-RKD患者，對照組9 例；先后制訂出IgG4-RKD診斷標(biāo)準(zhǔn)。兩個診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性均為100%,特異性分別為92.0%和95.1%,內(nèi)容主要包括：腎臟損傷、血清學(xué)、影像學(xué)、組織病理學(xué)等指標(biāo)，為臨床診斷此病提供了方向。

    但由于兩個診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)的病例數(shù)均較少，因此，還需在臨床工作中進一步驗證。該病糖皮質(zhì)激素治療多數(shù)有效，預(yù)后一般較好，因此早期診斷對患者有重要意義。發(fā)病機制目前尚不完全清楚，可能主要與過敏或自身免疫功能紊亂有關(guān)。

    一、臨床表現(xiàn)

    男性患者多見，占所報告病例數(shù)的73% ——86%,患病年齡60 歲以上患者較多，腎臟損傷主要表現(xiàn)尿液檢查異常，表現(xiàn)為少量至中等量蛋白尿，偶有大量蛋白尿，尿β2 微球蛋白升高，偶有鏡下血尿，腎功能損害比較常見。

    日本報告的41 例IgG4-RKD患者血清肌酐平均值約為149.6 μmol/L（1.7 mg/dl）腎功不全患病率為58.5%.美國報告的35例患者血肌肝平均值約為318.2 μmol/L（3.6 mg/dl），腎功能不全患病率為77.0%.

    患者發(fā)病特點與自身免疫性胰腺炎類似，多數(shù)伴有腎外臟器損害，累及器官組織包括胰腺、肝、膽管、胃腸道、唾液腺、淚腺、肺、眼眶、**、腹膜后、大動脈、淋巴結(jié)、皮膚、垂體、前列腺等，平均受累的臟器為3.4 個；其中最易受累的臟器是唾液腺，其次分別為：淋巴結(jié)、胰腺、淚腺、肺等，有最多累及8 個臟器的病例。

    也有少數(shù)患者僅表現(xiàn)單個臟器損害，如日本報告的41 例患者中有2例患者僅有腎損害（占4.9%），美國報告的35例患者中有6 例僅有腎損害（占17.1%）。

    二、血清學(xué)檢查

    多數(shù)患者有高IgG 血癥、高IgG4 血癥和低補體血癥，日本報告病例分別占90.2%、100%和53.7%;美國報道病例分別占73.0%、92.0%和56.0%.

    外周血嗜酸細胞可升高，日本報道病例78.8%患者有高IgE血癥，據(jù)此，有學(xué)者推測該病的發(fā)病可能與過敏有關(guān)；美國病例沒有報道相關(guān)數(shù)據(jù)。此外，也有報道患者血清抗核抗體和類風(fēng)濕因子也可升高。

    三、影像學(xué)特點

    美國報道的病例78.0%有影像學(xué)異常，日本報道病例也占70.7%.影像學(xué)檢查表現(xiàn)為雙腎多發(fā)性低密度損害（呈類圓形、楔形，可累及腎被膜）最多見，其次分別為雙側(cè)彌漫性腎臟腫大、單發(fā)腎臟腫瘤、彌漫性腎盂壁肥厚（內(nèi)腔光滑）等。

    部分患者表現(xiàn)為腎臟腫塊，類似腫瘤樣病變，可突出于腎臟輪廓外（見圖1）。因此，要注意與腎臟腫瘤進行鑒別。美國報道的35 例患者中有9 例（占25.7%）是因影像學(xué)檢查異常而首診，從而進行腎活檢或腎切除組織病理檢查而確診。

    四、腎臟損害病理特點

    主要表現(xiàn)為TIN,但要與其他原因所致的TIN鑒別，其主要特點是：光鏡下有彌漫或片狀淋巴細胞、漿細胞浸潤，病變部位與非病變部位界線清楚，病變不僅限于腎皮質(zhì)，也常累及腎髓質(zhì)，甚至腎被膜、腹膜等，而且 IgG4 和IgG陽性漿細胞比例≥ 40%、或IgG4 陽性漿細胞數(shù)量> 10 個/HP.

    浸潤細胞周圍有特征性的纖維化，典型呈螺旋環(huán)狀，又稱“鳥眼”征，伴腎小管萎縮（見圖2）。電鏡下80%以上病變部位腎小管基底膜，可見電子致密物沉積，甚至包曼氏囊、腎間質(zhì)亦可有免疫復(fù)合物沉積。

    直接免疫熒光檢查主要表現(xiàn)為IgG、C3、κ、λ 沿毛細血管壁呈顆粒樣沉積，偶可見沉積于系膜區(qū)，呈顆粒樣。Raissian 等將IgG4-TIN 腎臟病理分三種類型：（1）急性間質(zhì)性腎炎，伴少量纖維化；（2）廣泛間質(zhì)纖維化伴炎細胞浸潤；（3）寡細胞性纖維化，由此可推斷患病時間的長短，并在2 例因腫塊切除的腎臟組織中發(fā)現(xiàn)臨近腫塊中心部位纖維化顯著而細胞成分較少，腫塊周邊表現(xiàn)為炎細胞浸潤為特征的改變。

    可伴有腎小球損害，日本報道的41 例患者中有11 例（占39.3%）伴有腎小球病變，最常見的是膜性腎?。? 例），與其他學(xué)者報道一致，其次分別是紫癜性腎炎（2 例），IgA腎病（2 例），毛細血管內(nèi)增生性腎炎（2 例），膜增殖性腎炎（1 例），系膜增生性腎炎（1 例）。美國報告的35 例患者沒有相關(guān)腎小球損害的報道。

    五、美國腎臟病學(xué)會和日本腎臟病學(xué)會兩個診斷標(biāo)準(zhǔn)的比較

    美國腎臟病變學(xué)會提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)（見表1）中，在細胞浸潤最集中區(qū)域IgG4+漿細胞> 10個/HP是必備的條件，伴有其他影像學(xué)、實驗室檢查或其他臟器受累中至少1 條即可診斷。

    美國納入的對照組病例數(shù)較多（共計175 例），包括82 例回顧2007年腎活檢顯示有明顯的腎小管間質(zhì)腎炎改變患者，93 例2007 年以外的腎小管間質(zhì)性腎炎患者，臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和（或）組織學(xué)與IgG4-TIN相似。

    結(jié)果顯示，除了IgG4-RKD外，約有8.4%的TIN患者有中等程度的IgG4+漿細胞浸潤（11 —— 30 個/HP），實際上，最近的研究也發(fā)現(xiàn)，病理組織上有IgG4 陽性細胞浸潤的疾病也不僅限于IgG4-RD,亦可見于其他疾病，如Castlemam病、小血管炎、特發(fā)性間質(zhì)性腎炎、甚或糖尿病腎病等，而此類疾病亦可導(dǎo)致腎損害，有可能造成誤診，需注意鑒別。

    日本腎臟病學(xué)會提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)（見表2）包括了：確定診斷、擬診和疑診條件。從2004 年至2011 年日本腎臟病學(xué)會在5 家醫(yī)院共收集到確診患者41 例。

    納入對照組的患者9 例，包括3 例嗜酸性肉芽腫性血管炎；2 例腎功不全伴IgG4-RD,但腎活檢明確為其他原因?qū)е履I損害；1 例TIN合并干燥綜合征；1 例微小病變腎病；1 例低補體血癥伴過敏；1 例復(fù)發(fā)性多發(fā)軟骨炎。

    以血清IgG4 水平升高作為診斷的必備條件。而實際上自身免疫性胰腺炎作為IgG4-RD的代表，亦有報道8% —— 23%的病例可有血清IgG4水平正常。2010 年Shoji 等報道1 例IgG4 相關(guān)炎性假瘤患者，其血清IgG4 水平正常，故該診斷標(biāo)準(zhǔn)也可能會造成一定數(shù)量的患者漏診。

    在自身免疫性胰腺炎 診斷標(biāo)準(zhǔn)中包括了糖皮質(zhì)激素治療是否有效，盡管IgG4-TIN對激素治療有效，但其他類型TIN對激素治療同樣也有效，因此，激素治療是否有效不應(yīng)作為IgG4-TIN的診斷條件之一，但激素治療對腎臟腫塊或其他臟器受累的療效反應(yīng)欠佳或?qū)⒂幸嬗阼b別診斷。

    六、治療和預(yù)后

    自身免疫性胰腺炎 首選糖皮質(zhì)激素治療，多數(shù)病例使用糖皮質(zhì)激素治療后有效，腎功能和影像學(xué)異常得到顯著改善，但有較高的復(fù)發(fā)率。

    美國報告的病例治療前血肌肝平均為309.4 μmol/L（3.5 mg/dl），治療后降至了150.3 μmol/L（1.7 mg/dl），隨訪觀察6個月，總有效率為90.5%,但激素減量后有復(fù)發(fā)的可能性，美國報道35 例患者中19 人應(yīng)用激素治療17 人有效，但其中2 人在激素減量過程中復(fù)發(fā)。

    病理組織類型與治療反應(yīng)無顯著相關(guān)性，甚至腎間質(zhì)廣泛纖維化的患者對激素治療亦可能有效。日本報告的41 例患者中有38 例使用了激素治療，35 例反應(yīng)良好，僅3 例腎功持續(xù)惡化（1 例患者進入到維持性血液透析，2 例血肌酐升高）。

    在Saeki 等研究中，23 例患者中19 例應(yīng)用了**治療，劑量為10 ——60 mg/d,18 例用藥4 周后腎功能、補體水平、影像學(xué)異常等明顯改善，Raissian 等的研究結(jié)果也與此類似。

    綜上所述，就目前文獻報道，大部分IgG4-RKD病例糖皮質(zhì)激素治療有效，延誤治療將增大腎衰竭的風(fēng)險，但對于激素治療的劑量、療程，以及是否聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑治療，目前，尚無統(tǒng)一治療方案，有待于臨床進一步研究探討。

    七、發(fā)病機制

    人類IgG分子根據(jù)鉸鏈區(qū)結(jié)構(gòu)不同分為IgG1,IgG2,IgG3,IgG4 亞型，IgG4 與其他亞型比較不同之處在于：（1）等電點不同，即在生理中性環(huán)境下帶負電荷，而其他IgG亞型均帶正電荷；（2）在血清中水平最低，占IgG總量的3% —— 6%;（3）激活補體的能力較弱，與其鉸鏈區(qū)較短而活動性差有關(guān)。

    盡管人們逐漸認識了IgG4-RKD,但對其發(fā)病機制尚不完全清楚。對IgG4-RKD發(fā)病機制的研究目前多見于自身免疫性胰腺炎。因IgG4-RKD常伴有自身免疫性疾病，血清學(xué)檢查多種自身抗體陽性，且對激素治療敏感，因此有學(xué)者認為其發(fā)病可能與自身免疫功能異常相關(guān)。

    IgG4-RKD研究目前在日本最活躍，各國家也已經(jīng)重視，病因及發(fā)病機制也正在積極探討中。已有的研究成果表明，發(fā)病主要與自身免疫功能紊亂及過敏有關(guān)，如與Th2 及抑制性T 細胞應(yīng)答體系改變有關(guān)，期待IgG4-RKD發(fā)病機制研究的進展。

    總之，IgG4-RKD最主要特征是特異性的TIN,自2004 年有病例報告以來，已經(jīng)得到各國腎臟病學(xué)者的關(guān)注，2011 年以來我國大陸地區(qū)已有病例報告。

    2011 年美國腎臟病學(xué)會及日本腎臟病學(xué)會先后制訂了IgG4-RKD診斷標(biāo)準(zhǔn)，為臨床診斷提供了參照方向，但由于依據(jù)的病例數(shù)不多，因此還需在臨床中進一步驗證。隨著對IgG4-RKD認識的提高，企望能盡快制定出一個國際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療方案也有待于進一步規(guī)范化。