治療原發(fā)性非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌
2018-11-30 19:40
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來源：愛愛醫(yī)
作者：曾重
責(zé)任編輯：點(diǎn)滴管
[導(dǎo)讀] 膀胱內(nèi)BCG相關(guān)的毒性包括尿頻，膀胱炎），發(fā)熱和血尿。除急性毒性外，在膀胱內(nèi)給予BCG后也可發(fā)生局部和全身感染并發(fā)癥。為減少全身感染的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)對(duì)TURBT后創(chuàng)傷性導(dǎo)管插入術(shù)，活動(dòng)性膀胱炎或持續(xù)性肉眼血尿患者進(jìn)行膀胱內(nèi)注射BCG，這似乎與全身感染BCG的風(fēng)險(xiǎn)最大有關(guān)。
非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌包括Ta（乳頭狀），T1（粘膜下浸潤(rùn)性）腫瘤和Tis（原位癌[CIS]），其占非肌肉浸潤(rùn)的約70％，20％和10％癌癥，
治療
經(jīng)尿道切除術(shù)，假定的非肌肉浸潤(rùn)性膀胱腫瘤的初始治療是對(duì)所有可見膀胱腫瘤（TURBT）的完全經(jīng)尿道切除術(shù)，其具有足夠的深度以包括固有肌層。TURBT的質(zhì)量至關(guān)重要。還應(yīng)進(jìn)行麻醉下檢查（EUA），因?yàn)橛步Y(jié)或可觸及腫塊的存在表明肌肉浸潤(rùn)性疾病。在適當(dāng)選擇的患者中，建議單次術(shù)后滴注膀胱內(nèi)化療。切除還應(yīng)包括原位疑似原位癌（CIS）的局灶區(qū)活檢，以及前列腺尿道和膀胱頸的異常區(qū)域。大多數(shù)患者可以保守地成功管理;然而，少數(shù)人需要更積極的手術(shù)。如果最初的TURBT顯示肌肉浸潤(rùn)性疾病，則表明更積極的治療。
再次經(jīng)尿道切除術(shù)-初始切除術(shù)后2至6周應(yīng)進(jìn)行再次經(jīng)尿道再次切除術(shù)（TUR），此時(shí)初始TUR不完全或腫瘤為T1級(jí)，特別是如果標(biāo)本中沒有固有肌層。
預(yù)后因素
估計(jì)有40％至80％的非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌在6至12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，當(dāng)經(jīng)尿道切除所有可見膀胱腫瘤（TURBT）而無(wú)需額外治療時(shí)，10％至25％將進(jìn)展為肌肉浸潤(rùn)，區(qū)域性或轉(zhuǎn)移性疾病。因此，即使初始完整的TURBT是可能的，也經(jīng)常指示額外的治療。最重要的預(yù)后因素是組織學(xué)分期和分級(jí)。已經(jīng)評(píng)估的其他因素包括腫瘤數(shù)量，復(fù)發(fā)頻率，腫瘤大小以及是否伴有Tis疾?。ㄒ卜Q為原位癌[CIS]）。其他因素包括變異組織學(xué)和淋巴血管侵犯的存在。
分級(jí)
非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌根據(jù)其生長(zhǎng)模式和侵襲深度分為三個(gè)階段：Ta，Tis和T1。Ta腫瘤是非侵襲性乳頭狀病變，局限于尿路上皮并且未穿透基底膜。這些乳頭狀腫瘤通常表現(xiàn)為低級(jí)病變，在侵入之前經(jīng)常多次復(fù)發(fā)。Tis（也稱為CIS）的特征在于在沒有離散的腫瘤形成的情況下嚴(yán)重的細(xì)胞發(fā)育不良。與Tis粘膜受累的區(qū)域通常與侵襲性疾病相關(guān)。鄰近Ta或T1腫瘤的粘膜中Tis的存在似乎增加了肌肉浸潤(rùn)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。T1腫瘤根據(jù)定義為侵襲性癌癥，其特征在于延伸到下面的固有層（也稱為粘膜下層）但不涉及固有肌層，即膀胱真正的逼尿肌。除腫瘤分期（Tis，Ta或T1）外，組織學(xué)分級(jí)影響非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的復(fù)發(fā)率和最終生存率。腫瘤較大（>3cm）的患者復(fù)發(fā)和進(jìn)展為肌肉浸潤(rùn)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。
風(fēng)險(xiǎn)分層
確診后，應(yīng)根據(jù)臨床因素對(duì)患者進(jìn)行分層，以確定其復(fù)發(fā)和/或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。納入入侵深度（階段），組織學(xué)分級(jí)以及多灶性疾病，原位癌或淋巴血管侵犯的存在與否的信息，是確定管理是否應(yīng)僅由TURBT，TURBT加膀胱內(nèi)治療或膀胱切除術(shù)。非肌肉浸潤(rùn)性膀胱腫瘤的適當(dāng)分層提供了指導(dǎo)后續(xù)治療的重要信息。低-孤立的低級(jí)Ta初級(jí)，直徑<3cm，無(wú)原位癌（CIS）。中級(jí)-所有腫瘤均不符合低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)。高-以下任何一種：CIS，高級(jí)別疾病或T1病變。此外，具有以下所有特征的腫瘤被分類為高風(fēng)險(xiǎn)：多個(gè)，大（>3cm），Ta等級(jí)1或等級(jí)2。
治療
對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)疾病患者，不需要輔助全身治療，經(jīng)尿道切除術(shù)后常需單劑量膀胱內(nèi)化療，并允許停留30至60分鐘。對(duì)于中度風(fēng)險(xiǎn)疾病患者，建議在TURBT后進(jìn)行膀胱內(nèi)治療。選項(xiàng)包括BCG或膀胱內(nèi)化療；對(duì)于患有高風(fēng)險(xiǎn)疾病的患者，需要進(jìn)行膀胱內(nèi)治療。高風(fēng)險(xiǎn)患者的首選藥物是BCG。對(duì)于所有T1期腫瘤患者（以及選擇原始分期手術(shù)不足的Ta級(jí)高級(jí)腫瘤患者），在進(jìn)行膀胱內(nèi)免疫治療前，需要進(jìn)行再分期TURBT。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)患者，建議對(duì)治療后進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測(cè)。廣泛的膀胱受累，即使在多次嘗試后，患者在TURBT后也無(wú)法在視覺上無(wú)疾病。疾病并發(fā)癥狀與膀胱病變相關(guān)的癥狀（例如，嚴(yán)重的尿頻，出血）在醫(yī)學(xué)上無(wú)法得到充分的管理?；颊弑徽J(rèn)為有進(jìn)展為肌肉浸潤(rùn)性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)，定義為在最初的TURBT和膀胱內(nèi)BCG治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)疾病。這還包括具有大的或多灶性T1病變的患者，或在重復(fù)TURBT上持續(xù)的高度T1疾病。
實(shí)驗(yàn)性治療
膀胱內(nèi)治療允許膀胱內(nèi)局部濃度高的治療劑，可能破壞經(jīng)尿道切除所有可見膀胱腫瘤（TURBT）后仍存活的腫瘤細(xì)胞。進(jìn)行膀胱內(nèi)治療的決定主要取決于復(fù)發(fā)和/或進(jìn)展的可能性。膀胱內(nèi)治療通常在完全TURBT后用作佐劑以預(yù)防復(fù)發(fā)。也可以給予膀胱內(nèi)治療以治療TURBT后殘留在膀胱中的殘留疾病，但這種情況相對(duì)較少，除了彌漫性原位癌（CIS）的情況。所有膀胱內(nèi)治療均可引起膀胱刺激癥狀（排尿困難和頻率）。此外，如果藥劑通過粘膜吸收，則可能發(fā)生全身效應(yīng)。后一種現(xiàn)象部分取決于滴注時(shí)分子的大小和膀胱中的pH。
滴注時(shí)粘膜損傷的存在也可以使藥劑全身吸收。在TURBT后推遲膀胱內(nèi)治療兩到三周可以治愈并減少嚴(yán)重局部或全身毒性的可能性?？ń槊纾˙CG）是一種減毒活的牛分枝桿菌，是最廣泛使用的膀胱內(nèi)藥物。許多化學(xué)治療劑，尤其包括絲裂霉素，表柔比星和吉西他濱，被廣泛用作替代品。
維持治療
對(duì)患有膀胱內(nèi)BCG的患者進(jìn)行至少一年的維持治療。全劑量和低劑量BCG的毒性譜無(wú)顯著差異。與一年減少劑量相比，全劑量治療三年顯著降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，三年維持治療沒有額外的益處，而全中劑量BCG治療中危患者則為一年。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)疾病患者，與三年治療相比，全劑量卡介苗治療一年可增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，疾病進(jìn)展或存活率均無(wú)差異。在維持治療期間BCG的劑量減少和/或在BCG給藥后8和20小時(shí)使用氟喹諾酮可以提高治療完成率。
治療后評(píng)估
在完成BCG誘導(dǎo)周期后約6周（治療開始后3個(gè)月），顯示重復(fù)膀胱鏡檢查。尿細(xì)胞學(xué)應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行。膀胱內(nèi)BCG是非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌最有效的藥物。已顯示BCG療法可將腫瘤進(jìn)展延遲至更晚期，減少對(duì)后續(xù)膀胱切除術(shù)的需求，并提高總體存活率。BCG被認(rèn)為是CIS患者的首選治療方法。
并發(fā)癥
膀胱內(nèi)BCG相關(guān)的毒性包括尿頻，膀胱炎），發(fā)熱和血尿。除急性毒性外，在膀胱內(nèi)給予BCG后也可發(fā)生局部和全身感染并發(fā)癥。為減少全身感染的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)對(duì)TURBT后創(chuàng)傷性導(dǎo)管插入術(shù)，活動(dòng)性膀胱炎或持續(xù)性肉眼血尿患者進(jìn)行膀胱內(nèi)注射BCG，這似乎與全身感染BCG的風(fēng)險(xiǎn)最大有關(guān)。假體裝置（心臟起搏器，人工心臟瓣膜，整形外科硬件）的患者似乎沒有增加膀胱內(nèi)BCG并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且假體裝置的存在不是膀胱內(nèi)BCG的絕對(duì)禁忌癥。由于使用腫瘤壞死因子拮抗劑如英夫利昔單抗，免疫受損的患者禁用BCG。在老年成人患者和移植受者中施用BCG可能與更高的毒性和降低的功效相關(guān)。
治療
經(jīng)尿道切除術(shù)，假定的非肌肉浸潤(rùn)性膀胱腫瘤的初始治療是對(duì)所有可見膀胱腫瘤（TURBT）的完全經(jīng)尿道切除術(shù)，其具有足夠的深度以包括固有肌層。TURBT的質(zhì)量至關(guān)重要。還應(yīng)進(jìn)行麻醉下檢查（EUA），因?yàn)橛步Y(jié)或可觸及腫塊的存在表明肌肉浸潤(rùn)性疾病。在適當(dāng)選擇的患者中，建議單次術(shù)后滴注膀胱內(nèi)化療。切除還應(yīng)包括原位疑似原位癌（CIS）的局灶區(qū)活檢，以及前列腺尿道和膀胱頸的異常區(qū)域。大多數(shù)患者可以保守地成功管理;然而，少數(shù)人需要更積極的手術(shù)。如果最初的TURBT顯示肌肉浸潤(rùn)性疾病，則表明更積極的治療。
再次經(jīng)尿道切除術(shù)-初始切除術(shù)后2至6周應(yīng)進(jìn)行再次經(jīng)尿道再次切除術(shù)（TUR），此時(shí)初始TUR不完全或腫瘤為T1級(jí)，特別是如果標(biāo)本中沒有固有肌層。
預(yù)后因素
估計(jì)有40％至80％的非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌在6至12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，當(dāng)經(jīng)尿道切除所有可見膀胱腫瘤（TURBT）而無(wú)需額外治療時(shí)，10％至25％將進(jìn)展為肌肉浸潤(rùn)，區(qū)域性或轉(zhuǎn)移性疾病。因此，即使初始完整的TURBT是可能的，也經(jīng)常指示額外的治療。最重要的預(yù)后因素是組織學(xué)分期和分級(jí)。已經(jīng)評(píng)估的其他因素包括腫瘤數(shù)量，復(fù)發(fā)頻率，腫瘤大小以及是否伴有Tis疾?。ㄒ卜Q為原位癌[CIS]）。其他因素包括變異組織學(xué)和淋巴血管侵犯的存在。
分級(jí)
非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌根據(jù)其生長(zhǎng)模式和侵襲深度分為三個(gè)階段：Ta，Tis和T1。Ta腫瘤是非侵襲性乳頭狀病變，局限于尿路上皮并且未穿透基底膜。這些乳頭狀腫瘤通常表現(xiàn)為低級(jí)病變，在侵入之前經(jīng)常多次復(fù)發(fā)。Tis（也稱為CIS）的特征在于在沒有離散的腫瘤形成的情況下嚴(yán)重的細(xì)胞發(fā)育不良。與Tis粘膜受累的區(qū)域通常與侵襲性疾病相關(guān)。鄰近Ta或T1腫瘤的粘膜中Tis的存在似乎增加了肌肉浸潤(rùn)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。T1腫瘤根據(jù)定義為侵襲性癌癥，其特征在于延伸到下面的固有層（也稱為粘膜下層）但不涉及固有肌層，即膀胱真正的逼尿肌。除腫瘤分期（Tis，Ta或T1）外，組織學(xué)分級(jí)影響非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者的復(fù)發(fā)率和最終生存率。腫瘤較大（>3cm）的患者復(fù)發(fā)和進(jìn)展為肌肉浸潤(rùn)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。
風(fēng)險(xiǎn)分層
確診后，應(yīng)根據(jù)臨床因素對(duì)患者進(jìn)行分層，以確定其復(fù)發(fā)和/或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。納入入侵深度（階段），組織學(xué)分級(jí)以及多灶性疾病，原位癌或淋巴血管侵犯的存在與否的信息，是確定管理是否應(yīng)僅由TURBT，TURBT加膀胱內(nèi)治療或膀胱切除術(shù)。非肌肉浸潤(rùn)性膀胱腫瘤的適當(dāng)分層提供了指導(dǎo)后續(xù)治療的重要信息。低-孤立的低級(jí)Ta初級(jí)，直徑<3cm，無(wú)原位癌（CIS）。中級(jí)-所有腫瘤均不符合低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)。高-以下任何一種：CIS，高級(jí)別疾病或T1病變。此外，具有以下所有特征的腫瘤被分類為高風(fēng)險(xiǎn)：多個(gè)，大（>3cm），Ta等級(jí)1或等級(jí)2。
治療
對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)疾病患者，不需要輔助全身治療，經(jīng)尿道切除術(shù)后常需單劑量膀胱內(nèi)化療，并允許停留30至60分鐘。對(duì)于中度風(fēng)險(xiǎn)疾病患者，建議在TURBT后進(jìn)行膀胱內(nèi)治療。選項(xiàng)包括BCG或膀胱內(nèi)化療；對(duì)于患有高風(fēng)險(xiǎn)疾病的患者，需要進(jìn)行膀胱內(nèi)治療。高風(fēng)險(xiǎn)患者的首選藥物是BCG。對(duì)于所有T1期腫瘤患者（以及選擇原始分期手術(shù)不足的Ta級(jí)高級(jí)腫瘤患者），在進(jìn)行膀胱內(nèi)免疫治療前，需要進(jìn)行再分期TURBT。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)患者，建議對(duì)治療后進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測(cè)。廣泛的膀胱受累，即使在多次嘗試后，患者在TURBT后也無(wú)法在視覺上無(wú)疾病。疾病并發(fā)癥狀與膀胱病變相關(guān)的癥狀（例如，嚴(yán)重的尿頻，出血）在醫(yī)學(xué)上無(wú)法得到充分的管理?；颊弑徽J(rèn)為有進(jìn)展為肌肉浸潤(rùn)性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)，定義為在最初的TURBT和膀胱內(nèi)BCG治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)疾病。這還包括具有大的或多灶性T1病變的患者，或在重復(fù)TURBT上持續(xù)的高度T1疾病。
實(shí)驗(yàn)性治療
膀胱內(nèi)治療允許膀胱內(nèi)局部濃度高的治療劑，可能破壞經(jīng)尿道切除所有可見膀胱腫瘤（TURBT）后仍存活的腫瘤細(xì)胞。進(jìn)行膀胱內(nèi)治療的決定主要取決于復(fù)發(fā)和/或進(jìn)展的可能性。膀胱內(nèi)治療通常在完全TURBT后用作佐劑以預(yù)防復(fù)發(fā)。也可以給予膀胱內(nèi)治療以治療TURBT后殘留在膀胱中的殘留疾病，但這種情況相對(duì)較少，除了彌漫性原位癌（CIS）的情況。所有膀胱內(nèi)治療均可引起膀胱刺激癥狀（排尿困難和頻率）。此外，如果藥劑通過粘膜吸收，則可能發(fā)生全身效應(yīng)。后一種現(xiàn)象部分取決于滴注時(shí)分子的大小和膀胱中的pH。
滴注時(shí)粘膜損傷的存在也可以使藥劑全身吸收。在TURBT后推遲膀胱內(nèi)治療兩到三周可以治愈并減少嚴(yán)重局部或全身毒性的可能性?？ń槊纾˙CG）是一種減毒活的牛分枝桿菌，是最廣泛使用的膀胱內(nèi)藥物。許多化學(xué)治療劑，尤其包括絲裂霉素，表柔比星和吉西他濱，被廣泛用作替代品。
維持治療
對(duì)患有膀胱內(nèi)BCG的患者進(jìn)行至少一年的維持治療。全劑量和低劑量BCG的毒性譜無(wú)顯著差異。與一年減少劑量相比，全劑量治療三年顯著降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，三年維持治療沒有額外的益處，而全中劑量BCG治療中危患者則為一年。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)疾病患者，與三年治療相比，全劑量卡介苗治療一年可增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，疾病進(jìn)展或存活率均無(wú)差異。在維持治療期間BCG的劑量減少和/或在BCG給藥后8和20小時(shí)使用氟喹諾酮可以提高治療完成率。
治療后評(píng)估
在完成BCG誘導(dǎo)周期后約6周（治療開始后3個(gè)月），顯示重復(fù)膀胱鏡檢查。尿細(xì)胞學(xué)應(yīng)該常規(guī)進(jìn)行。膀胱內(nèi)BCG是非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌最有效的藥物。已顯示BCG療法可將腫瘤進(jìn)展延遲至更晚期，減少對(duì)后續(xù)膀胱切除術(shù)的需求，并提高總體存活率。BCG被認(rèn)為是CIS患者的首選治療方法。
并發(fā)癥
膀胱內(nèi)BCG相關(guān)的毒性包括尿頻，膀胱炎），發(fā)熱和血尿。除急性毒性外，在膀胱內(nèi)給予BCG后也可發(fā)生局部和全身感染并發(fā)癥。為減少全身感染的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)對(duì)TURBT后創(chuàng)傷性導(dǎo)管插入術(shù)，活動(dòng)性膀胱炎或持續(xù)性肉眼血尿患者進(jìn)行膀胱內(nèi)注射BCG，這似乎與全身感染BCG的風(fēng)險(xiǎn)最大有關(guān)。假體裝置（心臟起搏器，人工心臟瓣膜，整形外科硬件）的患者似乎沒有增加膀胱內(nèi)BCG并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且假體裝置的存在不是膀胱內(nèi)BCG的絕對(duì)禁忌癥。由于使用腫瘤壞死因子拮抗劑如英夫利昔單抗，免疫受損的患者禁用BCG。在老年成人患者和移植受者中施用BCG可能與更高的毒性和降低的功效相關(guān)。
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