來自北京蛋白質(zhì)組研究中心研究人員在新研究中證實(shí)，CKIP-1通過抑制TRAF6介導(dǎo)的Akt激活調(diào)控了巨噬細(xì)胞增殖。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在4月29日的《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志上。

    國(guó)際著名細(xì)胞生物學(xué)家、遺傳學(xué)家賀福初（Fuchu He）院士和北京蛋白質(zhì)組研究中心的張令強(qiáng)（Lingqiang Zhang）教授是這篇論文的共同通訊作者。賀福初院士主要從事基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)與生物信息學(xué)研究。張令強(qiáng)教授目前的主要方向?yàn)榉核剡B接酶的功能及調(diào)控機(jī)制，DNA損傷反應(yīng)與修復(fù)的分子機(jī)制，以及肝臟重要蛋白質(zhì)相互作用功能研究等。

    巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在對(duì)病原體的初次應(yīng)答以及協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫應(yīng)答、炎癥消除、組織穩(wěn)態(tài)與修復(fù)中發(fā)揮極其重要的作用。巨噬細(xì)胞集落**因子（M-CSF,又稱CSF-1）對(duì)于巨噬細(xì)胞及其前體細(xì)胞的增殖、生存與分化至關(guān)重要。M-CSF基因敲除(op/op)小鼠會(huì)因缺乏破骨細(xì)胞形成骨硬化病，以及出現(xiàn)組織巨噬細(xì)胞和血液?jiǎn)魏思?xì)胞缺陷。M-CSF與CSF-1受體（CSF-1R）結(jié)合可激活各種下游信號(hào)事件。尤其是PI3K/Akt和Erk信號(hào)通路是巨噬細(xì)胞及其前體細(xì)胞增殖的必要條件。

    PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞增殖、存活和代謝的調(diào)控起重要作用。包括M-CSF在內(nèi)的生長(zhǎng)因子結(jié)合到受體酪氨酸激酶上激活PI3K，觸動(dòng)質(zhì)膜內(nèi)側(cè)生成PIP3。Akt被招募到質(zhì)膜，通過利用它的pleckstrin homology (PH)結(jié)構(gòu)域直接與PIP3結(jié)合從而被活化。活化的Akt磷酸化其下游靶蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化。GSK3β就是這樣的一種底物，其往往在未受**的細(xì)胞中組成性活化，Akt介導(dǎo)的Serine 9 (Ser9)磷酸化作用可使其失活。在受到M-CSF**的情況下，PI3K迅速激活A(yù)kt，導(dǎo)致GSK3β磷酸化；失活的GSK3β使得β-catenin免于降解，由此促進(jìn)了巨噬細(xì)胞增殖。相比于巨噬細(xì)胞增殖激活機(jī)制，目前對(duì)于終止這一過程的機(jī)制仍了解甚少。

    CKIP-1是一種包含PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白，其參與了腫瘤細(xì)胞增殖、肌細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞形態(tài)學(xué)調(diào)控等過程。在以往的研究中，研究人員證實(shí)CKIP-1缺陷小鼠因成骨細(xì)胞分化增多而顯示較高的骨量。CKIP-1還通過招募磷酸酶PP2A促進(jìn)HDAC4去磷酸化，促使HDAC4核轉(zhuǎn)位，以及抑制MEF2C轉(zhuǎn)錄活性抑制了心臟肥大。CKIP-1廣泛表達(dá)于各種組織和包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞中。近期的一項(xiàng)研究表明，當(dāng)人類單核細(xì)胞系THP-1受到LPS**時(shí)CKIP-1表達(dá)增高。

    在這篇新文章中，研究人員證實(shí)CKIP-1是巨噬細(xì)胞增殖的一個(gè)新型抑制因子。在靜息狀態(tài)的巨噬細(xì)胞中組成性激活的GSK3β使得CKIP-1 Serine 342位點(diǎn)磷酸化。這一磷酸化作用觸發(fā)了CKIP-1聚泛素化及蛋白酶體降解。當(dāng)受到M-CSF**時(shí)，CSF-1R-PI3K激活A(yù)kt，Akt隨后失活GSK3β從而穩(wěn)定了CKIP-1和β-catenin蛋白。β-catenin可促進(jìn)包括cyclin D和c-Myc在內(nèi)的一些增殖基因表達(dá)。TRAF6是K63多聚泛素化以及招募Akt至質(zhì)膜的一種至關(guān)重要的泛素化連接酶，CKIP-1與TRAF6發(fā)生互作終止了TRAF6介導(dǎo)的Akt激活。通過這種方式，CKIP-1在M-CSF**后的晚期抑制了巨噬細(xì)胞增殖。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)在體外CKIP-1缺陷可促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖，減少巨噬細(xì)胞凋亡。CKIP-1?/?小鼠自發(fā)性地形成了巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的脾腫大和骨髓增殖。

    這些研究結(jié)果表明，CKIP-1通過抑制TRAF6介導(dǎo)的Akt激活在巨噬細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)控中起至關(guān)重要的作用。