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兒童惡性腦腫瘤的生物標(biāo)記研究進(jìn)展

2013-08-29 20:52 閱讀:1612 來(lái)源:愛(ài)愛(ài)醫(yī) 責(zé)任編輯:鄺兆進(jìn)
[導(dǎo)讀] TERT啟動(dòng)子甲基化能作為惡性病變的生物標(biāo)記和預(yù)后判斷標(biāo)記在兒童惡性腦腫瘤中,當(dāng)腫瘤從低級(jí)別向高級(jí)別轉(zhuǎn)化時(shí),UTSS甲基化增加在TERT啟動(dòng)子UTSS區(qū)域的高度甲基化與腫瘤中TERT的表達(dá)相關(guān)在兒科神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域中,確定多種對(duì)惡性疾病有提示意義的生物標(biāo)記是十分重要的,

    TERT啟動(dòng)子甲基化能作為惡性病變的生物標(biāo)記和預(yù)后判斷標(biāo)記在兒童惡性腦腫瘤中,當(dāng)腫瘤從低級(jí)別向高級(jí)別轉(zhuǎn)化時(shí),UTSS甲基化增加在TERT啟動(dòng)子UTSS區(qū)域的高度甲基化與腫瘤中TERT的表達(dá)相關(guān)在兒科神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域中,確定多種對(duì)惡性疾病有提示意義的生物標(biāo)記是十分重要的,可以幫助建立評(píng)估疾病出現(xiàn)進(jìn)展的方法。因此,來(lái)自于加拿大多倫多大學(xué)的Pedro Castelo-Branco等為了探究TERT啟動(dòng)子甲基化在兒科腦腫瘤患者中,是否能作為惡性病變的生物標(biāo)記和預(yù)后判斷標(biāo)記而進(jìn)行了相關(guān)研究,他們的研究結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncol 7月的在線(xiàn)期刊上。

    在探索隊(duì)列中,研究者的樣本來(lái)自于貯存在德國(guó)腫瘤研究中心的兒科腦腫瘤患者和正常腦組織。研究者采用甲基化序列對(duì)DNA全基因組進(jìn)行評(píng)估。在驗(yàn)證隊(duì)列中,研究者采用來(lái)自多倫多的2家醫(yī)院的數(shù)種組織以獲得充分的臨床和隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)。研究者使用定量Sequenom進(jìn)行甲基化分析,并對(duì)TERT啟動(dòng)子的特定區(qū)域進(jìn)行焦磷酸測(cè)序。研究者采用實(shí)時(shí)PCR以評(píng)估TERT表達(dá)的情況。為了確定生物標(biāo)記是否能用于評(píng)估和預(yù)測(cè)患者的病情進(jìn)展情況,研究者在成對(duì)的腫瘤樣本中(從低級(jí)別病變轉(zhuǎn)化為高級(jí)別病變,或從局灶性病變轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)移性病變,或不同級(jí)別的脈絡(luò)膜叢腫瘤)分析其甲基化狀態(tài)。

    最后,研究者在后顱窩室管膜瘤的患者中(某一區(qū)域存在/不存在高度甲基化)調(diào)查了他們的總體生存情況。所有進(jìn)行甲基化分析的研究者都不知道患者的預(yù)后情況。 研究者在探查探索隊(duì)列中共對(duì)280個(gè)樣本進(jìn)行了分析,對(duì)確定的CpG位點(diǎn)(cg11625005)進(jìn)行分析,其中79個(gè)樣本來(lái)自于正常腦組織和低級(jí)別腫瘤組織,在這些樣本中的78個(gè)(99%)沒(méi)有出現(xiàn)高度甲基化,而在201個(gè)來(lái)自于惡性腫瘤的樣本中,有145個(gè)樣本(72%)為高度甲基化樣本,結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)驗(yàn)證隊(duì)列的68個(gè)樣本在確定的5個(gè)CpG位點(diǎn)進(jìn)行分析(轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的上游(UTSS)),結(jié)果提示在所有表達(dá)TERT的兒童惡性腦腫瘤的樣本中都呈現(xiàn)高度甲基化,但是在沒(méi)有表達(dá)TERT的健康腦組織中卻并未發(fā)現(xiàn)高度甲基化,結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 UTSS的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為1,陰性預(yù)測(cè)值為0.95.在成對(duì)的兒童膠質(zhì)瘤樣本中,當(dāng)腫瘤從低級(jí)別向高級(jí)別轉(zhuǎn)化時(shí),UTSS甲基化增加;如果成對(duì)的腫瘤樣本中從局灶性病變向轉(zhuǎn)移性病變發(fā)展時(shí),也會(huì)出現(xiàn)UTSS甲基化增加。 在8個(gè)具有高表達(dá)UTSS甲基化的非典型性乳頭狀瘤樣本中的2個(gè)轉(zhuǎn)化成癌性病變,而其他的6個(gè)樣本并未出現(xiàn)進(jìn)展或需要進(jìn)行額外治療。在25名具有高度甲基化UTSS的后顱窩室管膜瘤患者中,其5年總體生存率為51%,而對(duì)于20名非甲基化UTSS腫瘤而言5年總體生存率為95%,結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在25名非高度甲基化UTSS腫瘤中5年非進(jìn)展生存期為86%,而在甲基化腫瘤的患者中則為30%.

    本研究結(jié)果指出,在TERT啟動(dòng)子UTSS區(qū)域的高度甲基化與腫瘤中TERT的表達(dá)相關(guān)。在兒科腦腫瘤中,UTSS的高度甲基化與腫瘤進(jìn)展相關(guān),同時(shí)也與患者預(yù)后差相關(guān)。這一區(qū)域容易擴(kuò)增,在絕大多數(shù)的臨床實(shí)驗(yàn)室中容易建立出高度甲基化的序列。因此,UTSS區(qū)域?qū)τ诤芏嗄[瘤而言是一種生物標(biāo)記。 研究背景:無(wú)論是在兒童還是在成人中,腫瘤都是造成疾病相關(guān)死亡的主要原因。在很多情況下,腫瘤都具有較長(zhǎng)的病程,在從增生型病變向不典型增生性病變、癌前病變,最終至惡性腫瘤的轉(zhuǎn)變期間會(huì)經(jīng)歷數(shù)個(gè)階段的進(jìn)展。對(duì)于惡性腫瘤或高級(jí)別腫瘤的定義在于腫瘤進(jìn)展或造成患者死亡的能力。它們與低級(jí)別腫瘤的區(qū)別在于它們的生長(zhǎng)是不受自我限制的,它們會(huì)侵襲到鄰近的組織以及擴(kuò)散到遠(yuǎn)處的組織中。在腫瘤形成的每一個(gè)階段所做出的診斷是基于形態(tài)學(xué)或組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。雖然每一種腫瘤在其形成過(guò)程中都展現(xiàn)出獨(dú)特的變化,但是目前仍然無(wú)法建立不同的生物標(biāo)記和方法來(lái)確定腫瘤的分期和級(jí)別。端粒維持是腫瘤的一個(gè)特點(diǎn),是所有惡性腫瘤自我更新過(guò)程中至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。端粒酶是一種維持端粒穩(wěn)定的酶,在90%的晚期腫瘤中被激活,但是在絕大多數(shù)的正常組織中該酶不被激活,所以端粒酶是針對(duì)腫瘤的一個(gè)生物標(biāo)記。

    端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)是端粒酶復(fù)合物的催化中心。TERT僅在一些人類(lèi)細(xì)胞中表達(dá),如正常胚胎干細(xì)胞、造血祖細(xì)胞和激活的淋巴細(xì)胞。在絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞中記錄到了TERT表達(dá),并且與很多腫瘤(如肉瘤、腦腫瘤、結(jié)直腸腫瘤和乳腺癌)的預(yù)后差相關(guān)。 然而,約有10%的腫瘤(包括在兒童和成人中的腦腫瘤)能通過(guò)同源性重組依賴(lài)的過(guò)程來(lái)維持端粒的穩(wěn)定,該過(guò)程為端粒替代延長(zhǎng)(ALT)。在人類(lèi)細(xì)胞中TERT表達(dá)嚴(yán)格受限,但是其機(jī)制不明。雖然有報(bào)道指出包括公認(rèn)的癌基因和腫瘤抑制基因在內(nèi)的數(shù)種轉(zhuǎn)錄因子與TERT啟動(dòng)子相結(jié)合,但是它們?cè)赥ERT表達(dá)調(diào)節(jié)中所起到的作用仍然不清。

    表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)節(jié)是一種生物學(xué)機(jī)制,通過(guò)不改變最基本的基因組序列的DNA甲基化和組蛋白修飾來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。位于CpG啟動(dòng)子區(qū)域的重疊部位的胞嘧啶殘基的DNA甲基化通常與沉默基因相關(guān)。在50%的人類(lèi)基因中,這些CpG的序列(CpG島)位于啟動(dòng)子區(qū)域。針對(duì)在TERT啟動(dòng)子DNA甲基化的研究結(jié)果各不相同。雖然一些研究報(bào)道低甲基化的CpG島覆蓋了TERT啟動(dòng)子,其他的研究則報(bào)道在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)TERT的DNA甲基化增加。 存在上述矛盾結(jié)果的原因是研究者所針對(duì)的TERT啟動(dòng)子的不同區(qū)域進(jìn)行研究。我們目前還不知曉啟動(dòng)子高度甲基化和基因表達(dá)增加之間存在何種性質(zhì)的聯(lián)系,但這種聯(lián)系的確是存在的。此外,針對(duì)基因啟動(dòng)子的基因組分析顯示CpG島的高度甲基化與腫瘤相關(guān)基因的激活高度相關(guān),這對(duì)于既往的觀(guān)點(diǎn)做出了挑戰(zhàn)--即CpG島的甲基化與沉默基因相關(guān)。

    理解啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)的機(jī)制和TERT表達(dá)調(diào)節(jié)的機(jī)制或許能幫助確定有意義的臨床標(biāo)記。 既往的研究所針對(duì)的是端粒和端粒酶在兒童腦部腫瘤形成過(guò)程中所起到的作用。腦部腫瘤占了兒童腫瘤中的25%以上,并且是兒童期腫瘤的致死的首要原因。在低級(jí)別的兒童腦腫瘤中端粒酶處于非激活狀態(tài),但在絕大多數(shù)的惡性腫瘤和其相應(yīng)的腫瘤干細(xì)胞中則成激活狀態(tài)。此外,TERT表達(dá)在這些腫瘤中是一項(xiàng)重要的預(yù)后預(yù)測(cè)標(biāo)志。然而,在這些研究中所使用的抗體并非特異性的,并且研究結(jié)果是不可重復(fù)的。因此我們?cè)O(shè)計(jì)了相關(guān)研究,以確定在兒童腦腫瘤中TERT啟動(dòng)子甲基化是否可稱(chēng)為診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記。


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