德國(guó)Mainz大學(xué)分子生物學(xué)研究所的科學(xué)家，確定了啟動(dòng)雄特性器官發(fā)育所必須的蛋白。研究顯示，缺乏Gadd45g基因會(huì)導(dǎo)致雄性小鼠性別完全反轉(zhuǎn)，使它們長(zhǎng)得像雌性小鼠一樣，文章發(fā)表在Cell旗下Developmental Cell雜志上。英國(guó)Andy Greenfield研究組也在同期Developmental Cell發(fā)表了類似的研究成果，兩篇文章共同揭示了一個(gè)控制胚胎性別發(fā)育的基因網(wǎng)絡(luò)。

　　由德國(guó)Mainz大學(xué)Christof Niehrs教授領(lǐng)導(dǎo)的研究顯示，僅刪除一個(gè)基因Gadd45g，就會(huì)使雄性小鼠長(zhǎng)出與雌性小鼠相差無幾的外生殖器。此外，Gadd45g突變型小鼠的內(nèi)部生殖器也與雌性小鼠很相似，Gadd45g突變使雄性小鼠發(fā)生了完全的性別反轉(zhuǎn)。Christof Niehrs介紹說，“在培養(yǎng)Gadd45g突變型小鼠時(shí)得到的都是雌性，這使我們很疑惑，直到我們發(fā)現(xiàn)這些雌性小鼠中有些實(shí)際上攜帶有Y染色體。”

　　研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Gadd45g是通過調(diào)節(jié)控制著Sry基因的信號(hào)級(jí)聯(lián)發(fā)揮功能，此前有研究顯示Sry是雄特性別發(fā)育的主要調(diào)節(jié)子。這項(xiàng)研究不僅發(fā)現(xiàn)了Gadd45g的新功能，也揭示了控制性別發(fā)育的新信號(hào)通路，對(duì)于性別發(fā)育類疾病研究有重要啟示。

　　在胚胎發(fā)育過程中，雄性器官要正確發(fā)育，Sry基因就必須在特定時(shí)間段以高水平表達(dá)。而研究人員發(fā)現(xiàn)，Gadd45g的表達(dá)模式與Sry高度相似。只不過Gadd45g 基因比Sry稍早一點(diǎn)啟動(dòng)。此外，在缺乏Gadd45g基因的小鼠體內(nèi)，Sry基因不能正確表達(dá)，說明Gadd45g通過調(diào)控雄性發(fā)育的主要調(diào)節(jié)子，來影響雄性小鼠的發(fā)育。

　　文章還描述了Gadd45g調(diào)控Sry 的潛在機(jī)制，這一機(jī)制指出，Gadd45g結(jié)合并激活關(guān)鍵的信號(hào)蛋白（如p38），隨后這些信號(hào)蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子Gata4。轉(zhuǎn)錄因子被激活后，會(huì)與Sry基因結(jié)合并使之啟動(dòng)。

　　英國(guó)Andy Greenfield研究組也在同期Developmental Cell發(fā)表了類似研究成果。他們的研究指出，MAP3K4激酶或Gadd45缺乏都會(huì)導(dǎo)致小鼠發(fā)生性別反轉(zhuǎn)，而Gadd45與Map3k4在性別決定中存在相互作用，Map3k4過表達(dá)可以抵消Gadd45缺失。在上述兩種突變中，性別反轉(zhuǎn)都與p38 MAPK和GATA4的磷酸化有關(guān)。研究人員指出，GADD45與MAP3K4相互作用是通過p38 MAPK控制Sry基因的表達(dá)，并由此控制小鼠性別發(fā)育的。